חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

לימפומה Non-Hodgkin חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

כיצד מאובחנת המחלה? 
א) בדיקות דם – אין בדיקות דם ספציפיות ל-
NHL. ברבים מהחולים בדיקות הדם מתקבלות תקינות, תפקודי כליות או כבד,
יכולות לתת ממצאים חריגים, אם הכליות והכבד מושפעים מהלימפומה. מעורבות של מח העצם
יכולה לגרום לאנמיה ולתרומבוציטופניה. האנזים
LDH (או lactic dehydrogenase) לעתים קרובות מוגבר
בלימפומות
high grade,
אך גם בדיקה זו אינה ספציפית. 

ב) ביופסיה – הצורך בביצוע ביופסיה
הוא לאשש את האבחון של
NHL.
ההמלצה היא של ביצוע ספירת דם מלאה תתבצע קודם לביופסיה לשלול אפשרות של
CLL (או chronic lymphatic leukemia),
אבחון שעשוי לחסוך את ביצוע הביופסיה לנבדק.
אם הצורך בביופסיה שריר וקיים, המיקום האנטומי של הבלוטה המוגדלת יכול להוות אתגר
משמעותי (
Shaganti
וחב’ ב-
British Journal of Hematology משנת 2016).
ביצוע הביופסיה של ליבת הבלוטה צריך להתבצע תוך היעזרות ברדיולוגיה, כאשר ביופסיית
שאיבת מחט (
fine needle aspiration) אינה מספיקה תמיד לצורך אבחון. ביופסיה של מח העצם מתבצעת לעתים
למטרה של דרוג המחלה (
staging)
אך רק לעתים נדירות היא מתבצעת למטרה אבחונית של
NHL. תוצאה תקינה של ביופסיה
אין בה כדי לשלול לימפומה.  

אין לטפל בקורטיקו-סטראידים בחולים עם
חשד ללימפומה לפני ביצוע ביופסיה שכן טיפול זה עלול להקשות על האינטרפרטציה של
בדיקה היסטולוגית לאבחון לימפומה ובכך לעכב את האבחון. הפתולוגיה של לימפומה היא
מורכבת ביותר כאשר האבחון דורש שילוב של צביעה אימונו-היסטוכימית ואנליזה
מולקולרית של השיבושים הכרומוזומליים על ידי שיטת
FISH

דרוג המחלה (Staging):
תהליך דרוג המחלה מתייחס לרמת המעורבות של התהליך הסרטני על פי
Ann Arbor Classification (על פי Lister וחב’ ב-Journal of Clnical Oncology
משנת 1989). 

 Stage I: מעורבות של בלוטת לימפה בודדת (I) או של אתר בודד מחוץ
לבלוטת הלימפה (
IE).

 Stage II: מעורבות של 2 או יותר בלוטות לימפה,  בצד האחד של הסרעפת (II), או התפשטות מקומית
חוץ-לימפטית פלוס אחד או יותר אזורי בלוטות לימפה מצידה האחד של הסרעפת (
IIE).

Stage III: מעורבות של אזורי בלוטות לימפה משני צדי הסרעפת (III), שיכול להיות מלווה על
ידי התפשטות מקומית חוץ-לימפטית (
IIIE).

Gtage IV:
מעורבות דיפוזית של אחד או יותר אתרים או
איברים. 

Gtage A אין תסמיני B כגון חום, הזעות לילה או איבוד משקל.

Stage B:
איבוד משקל לא מוסבר של לפחות 10% בתקופת 6
החודשים האחרונים, או הזעות לילה תכופות ונשנות, או חום נשנה של מעל
C38º
ללא הסבר.

Stage X: גידול משמעותי (או מסה בודדת הגדולה מ-10 ס”מ, אן מסה
מדיאסטינלית ניכרת המתגלה ע”י רדיוגרפיה.

הבדיקה הרדיולוגית המומלצת היא CT עם חומר ניגוד מהצוואר עד
לאגן, או ביצוע של
PET-CT
למטרה של דרוג שלב המחלה (תמונה למטה):

תמונותPET-CT  של מטופל עם DLBCL, לפני טיפול (A) ואחרי טיפול (B) בשני מחזורים של
כימותרפיה
R-CHOP .
אזורים של סיגנל בעוצמה גבוהה נראים בצוואר השמאלי, ב-
mediastinum (המֵצַר, שהוא חלל החזה
בין שני שקי האדר),  ובבלוטות הלימפה של
הכסל והאזור הפארא-אאורטי. לאחר טיפול נראה שיפור בתמונת
PET-CT, כאשר הסיגנל בעוצמה
גבוהה באזור השופכן הימני ושלפוחית השתן, מייצג הפרשה נורמלית של החומר העוקב (
tracer).

במקרים של DLBCL יחושב ה-IPI או ה-International Prognostic Index
תוך התבססות על הגיל, שלב הלימפומה,   רמת
האנזים
LDH,
זיהוי מחלה שמחוץ לבלוטת הלימפה, והכושר הגופני של המטופל (
Sehn וחב’ ב-Blood משנת 2007). 

כיצד מטופל חולה עם NHL ?
עקרונות הטיפול שונים כצפוי בין מקרים של לימפומה
low grade לבין מקרים של high grade. בהתאם, ההתנהלות נעה בין
אי-טפול לבין טיפול כימותרפי אינטנסיבי דחוף. 

הטיפול בלימפומה high grade:
כיוון שבלב מחלה זה החשש הוא מפני התקדמות מהירה של המחלה, טיפול דחוף הוא צו
השעה. טיפול אופייני הוא כימותרפיה, אשר במקרים של גידולים של תאי
B נעשה בשילוב עם tituximab, שהוא נוגדן חד-שבטי הפעל
כנגד האנטיגן
CD20
הספציפי לתאי
B,
וממוקם על פניהם.לאחר השלמת הטיפול האימונו-כימי הזה, חלק המטופלים עוברים טיפולי
הקרנות ממוקמים.   

פרופיל הטיפולים האימונו-כימיים השכיח
ביותר במקרים של
DLBCL,
ידוע כ-
R-CHOP
או
rituximab
המשולב עם
Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine  ו-Prednisolone. טיפול זה ניתן במסגרת אמבולטורית בסדרה של 6 טיפולים הניתנים אחת
ל-3 שבועות. טיפולים אלה בדרך כלל נסבלים על ידי מטופלים מתחת לגיל 75 שנה, שכושרם
הגופני סביר. מספר מחקרים גדולים ואקראיים, אישרו יתרון הישרדותי כאשר
rituximab אכן צורף ל-CHOP (על פי Coliffier וחב’ ב-New England Journal  of Medicine משנת 2002, ו-Pfreundschuh וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2006). הטיפול האמור
העלה את משך ההישרדות הממוצע למשך שנתיים לאחר אבחון המחלה מ-57% ל-70% בקרב
מטופלים קשישים יותר, ומ-84% ל-93% בקרב מטופלים  צעירים יותר. ניסויים
קליניים רבים בחנו פרופילי טיפול יותר אינטנסיביים, וכן שימוש בהשתלת מח עצם או
תאי גזע כקו טיפולים ראשון של
DLBCL (על פי Cunningham
וחב’ ב-
Lancet
משנת 2013, ו-
Chiappella
וחב’ ב-
Lancet Oncology
משנת 2017). אך אף לא אחד מניסויים אחרונים אלה, הראה שיפור במשך ההישרדות בהשוואה
לטיפולים ב-
R-CHOP

במקרים של Burkitt lymphoma, יש צורך בטיפולים
אינטנסיביים יותר במהלך אשפוז, טיפולים אינטנסיביים דומים ניתנים במקרים של סיכון
גבוה של
DLBCL,
כולל המקרים המוגדרים כ-
double hit lymphomas, בהם יש טרנסלוקציה של שני האונקוגנים MYC ו-BCL2. אך הראיות המצביעות על
יעילות כביכול של הטיפולים האינטנסיביים הם מניסויים באיכות נמוכה של תכנון
וביצוע, או ממחקרים לא-אקראיים רטרוספקטיביים.

תוצאות הטיפול: באופן כללי, מטופלים
עם לימפומה
high grade
מגיבים טוב מאוד לטיפול. באופן אופייני 60-70% מהמטופלים נרפאים ולא סובלים ממשבר
נשנה של הלימפומה שלהם. מטופלים עם
DLBCL ששרדו שנתיים מאבחון מחלתם, ללא relapse, ייהנו מתוחלת חיים דומה
לזו של האוכלוסייה הכללית בגיל דומה (על פי
Maurer וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology
משנת 2014). המטופלים בדרך כלל נמצאים במקב ומנוטרים תקופתית, ואם הם חופשיים מ-
relapse, הם ישוחררו מהצורך להיות
במעקב אחרי 2-5 שנים. מטופלים שאינם מגיבים לכימותרפיה כטיפולי קו ראשון, קשים
יותר לטיפול. אלה המגיבים לטיפולי קו-שני, בדרך כלל אמורים לעבור השתלת תאי גזע
עצמיים (אוטולוגיים) על מנת לְגַבֵּשׁ את הטיפול שלהם.

טיפולים של low grade lymphoma (או מחלה אינדולנטית):
לימפומות אינדולנטיות אינן נחשבות ברות-ריפוי עם תרפיה קונבנציונלית, בניגוד
ללימפומות
high grade.
יוצאים מן הכלל הם מספרים קטנים של מטופלים עם לימפומה אינדולנטית שהתסמינים שלהם
הם בבלוטות לימפה מוגדלות וממוקמות. מטופלים אלה יכולים להתרפא על ידי הרחקה
כירורגית של הבלוטות הנגועות או על ידי רדיו-תרפיה.
יחד עם זאת, רוב המטופלים עם מחלה אינדולנטית מתגלים רק בשלב מאוחר יותר של המחלה,
ומחלת הלימפומה שלהם אמורה להיות מטופלת כמחלה כרונית לשארית חייהם. טיפול
כימותרפי מוקדם של מטופלים א-תסמיניים, לא נראה כמשפר את תוחלת חייהם (
Young וחב’ ב-Seminars in Hematology משנת 1988,
Brice
וחב’ ב-
Journal of Clinical Oncology משנת 1997, ו-Ardeshna וחב’ ב-Lancey
משנת 2003).
טיפול עם
rituximab
בחולים א-תסמיניים עם לימפומה פוליקולרית, עשוי לדחות את נקודת הזמן בה הטיפול
הכימותרפי נדרש, אך אין כל ראיות לכך שטיפול זה משנה את ההתקדמות ארוכת הטווח של
המחלה (
Ardeshna וחב’
ב-
Lancet Oncology
משנת 2014). רוב החולים עם מחלה אינדולנטית א-תסמינית, מטופלים בגישה של
“המתן ותתבונן”, ולעתים אינם מעורבים בטיפול כלשהו.  

ההוריות להתחלת טיפול כוללות תסמינים
סיסטמיים, נפיחות ניכרת של בלוטות לימפה, והחשש של פגיעה בתפקוד של איברים חיוניים
(
McNamara
וחב’ ב-
Journal of Hematology משנת 2012).
הטיפול כולל אימונו-כימותרפיה אמבולטורית למשך 4-6 חודשים. במספר ניסויים אקראיים,
rituximab שיפר את ההישרדות של
מטופלים עם לימפומה פוליקולרית כאשר הוא התווסף לקוקטייל הכימותרפי של
CHOP (Marcus וחב’ ב-Blood משנת 2005, Salles וחב’ באותו כתב-עת משנת
2008, ו-
Hiddemann
וחב’ באותו-כתב משנת 2005). פרופיל נוסף של טיפול קו-ראשון הוא שילוב של
bendamustine ו-CHOP (Rummel וחב’ ב-Lancet משנת 2013).

לאחר השלמת הטיפול הכימותרפי,
המטופלים חווים בדרך כלל מסלול של רמיסיות ו-
relapses, כאשר הרמיסיות נמשכות
מספר שנים. המטופלים עלולים להידרש למספר טיפולים במהלך חייהם.
Rituximab הניתן אחת לחודשיים למשך
שנתיים אחרי תחילת הטיפול האימונו-כימותרפי , מאריך את משך הרמיסיות, אם כי כרגע
אין ראיות לכך שהוא מאריך את משך ההישרדות (
Salles וחב’ ב-Lancet משנת 2011).
בלימפומה פוליקולרית משך הרמיסיה הראשונה הוא נתון משמעותי של יעילות הטיפול. אם
הרמיסה הראשונה נמשכת מעל שנתיים, התוצאות הכלליות של הטיפול טובות מאוד (
Casulo וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology
משנת 2015).
חלק מהחולים עם
low grade lymphoma
יחצו את הקווים ויוגדרו במרוצת הזמן כסובלים מ-
high grade lymphoma (Al Tourah וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology
משנת 2008).

מהם הסיבוכים של כימותרפיה? כידוע
טיפולים כימותרפיים גורמים לפגיעה טוקסית באיברים בריאים. תופעות לוואי לטווח זמן
קצר כוללים איבוד שיער, שינויים בחוש הטעם כמו גם איבוד תיאבון. בחילה בדרך כלל
נשלטת היטב עם נטילת תכשירים אנטי-אמטיים למניעת בחילות והקאות. תכשירים אלה דוגמת
dolasetron (שם מותג Anzemet), tropisetron (שם מותג Setrovel ,או Navoban), granisetron (שם מותג Kytril או Sancuso) ו-ondansetron (שם מותג Zofran).
תכשירים אלה הם אנטגוניסטים של הקולטן
5-HT3 החוסמים את הקולטן לסרוטונין במערכת העצבים המרכזית ובמערכת
העיכול. רבים מהמטופלים בכימותרפיה חווים עייפות, ולעתים הם נזקקים של מספר חודשים
לאחר הפסקת הטיפול בכדי להתאושש. רוב התכשירים הכימותרפיים מדכאים את שורת התאים
המיאלוציטיים עם פוטנציאל לגרימת אנמיה, תרומבוציטופניה, וניטרופניה, לדוגמה,
R-CHOP, גורם לניטרופניה (עם
ספירת ניטרופילים הנמוכה מ-1.0), למשך 1-2 ימים, המתחילה בדרך כלל 7-10 ימים
מתחילת הטיפול. מטופלים עם חסר ניטרופילים, נמצאים בסיכון לספסיס חיידקי, שעלול
להיות אפילו קטלני.

תופעות לוואי לטווח ארוך, כוללים כאבי
שרירים היקפיים, שעלולים לגרום למגבלות הליכה ותפקוד. קרדיומיופתיה היא סיבוך
ספציפי הנגרם על ידי המרכיב האנתרציקליני של
CHOPR. היפו-גאמא-גלובולינמיה
היא תופעת לוואי הנצפית לעתים קרובות לאחר טיפול ב-
rituximab, אך אינה גורמת להדבקות
סימפטומטיות. נזק לכליות עלול להיגרם מתכשירים נפרו-טוקסיים, כמו פלטינום, או
כתוצאה מתסמונת
tunor lysis
שעלול לסבך את הטיפול במספר לימפומות
high grade.
גם הפריון של גברים או נשים עלול להיפגע (
Ahmad וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2016). יש לצין כמו כן שכימותרפיה כמו גם טיפולי הקרנות
עלולים להגביר את הסיכון לממאירות שניונית.

לאיזה טיפולים חדשים ניתן לצפות?
ניסויים מוקדמים ב-
phase 1
ו-
phase 2
הניבו תוצאות מבטיחות כמו לדוגמה
ibrutinib ב-Mantle cell lymphoma
(
Blum
ב-
American Society of Hematology Education Programm משנת 2015). אך עמידות נרכשת לתכשירים אלה וטוקסיות בלתי צפויה
עדיין שכיחים. תכשירים אחרים, או תאי
T ששונו גנטית על מנת להגביר את יכולת פגיעתם בתאי לימפומה, עדיין
נלמדים בניסויים קדם-קליניים. 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים