לימפומה – האבחון והטיפול בלימפומה, חלק ג`

פרופ'
(אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

הערכת ביניים: 

אין קליטת fluorodeoxyglucose הקשור ללימפומה                  1

קליטה פחותה של fluorodeoxyglucose באזורי לימפומה

נמוכה מהקליטה של במדיאסטינום (המֵצַר, שהוא חלל החזה

בין שני שקי האדר, הכולל בתוכו את כל האיברים הפנימיים

שבחזה מלבד הריאות והלב).                                                 2        

קליטת FDG באזורי לימפומה גדולה יותר מאשר

במדיאסטינום, אך פחותה מקליטת חומר זה בכבד.                    3 

קליטת FDG באזורי לימפומה גדולה יותר מאשר

קליטתו בכבד.                                                                
     4

קליטת FDG באזורי לימפומה גדולה בהרבה מקליטתו

בכבד, או שנמאו אזורים חדשים קולטי FDG.                            5

_____________________________________________________

(על פי Armitage  וחב' ב-Lancet משנת 2017).

ניקוד של פחות מ-3 נחשב למשקף רמיסיה מוחלטת בלימפומה non-Hodgkin ומצביע על צורך להפסיק
בטיפול. ניקוד של 4 או 5 מהווה אינדיקציה לשקול הגברת הטיפול. מטופלים עם לימפומה
ע"ש Hodgkin עם דירוג Deauville של 1 או 2, נמצאו בעלי
התקדמות דומה של המחלה ונתוני התמותה אם עברו טיפולי הקרנות או שמא לא עברו כל
טיפול.
מטופלים עם ניקוד של 3 או 4 אמורים להמשיך לקבל טיפול כימותרפי או הקרנתי, וניקוד
של 5 מצביע על הצורך לבצע ביופסיה בנוסף לכחמותרפיה והקרנות. תשובה חיובית
בביופסיה מצביעה על מחלה נשנית או עמידה לטיפול (refractory).

משבר במחלה (relapse):
שיעורי ה-relapse ב-non-Hodgkin
lymphoma מגוונים, ומבוססים על תת הסוגים הספציפיים, שהשכיח ביותר ביניהם
הוא diffuse
large B-cell lymphoma, עם שיעור relapse במהלך החיים של 40% (Sarcozy ו-Sehn ב-Best Practice Research & Clinical Hematology משנת 2018).
במקרים של Hodgkin Lymphoma, שיעורי ה-relapse במהלך החיים של 10-15% מופיעים במטופלים עם מחלה בשלביה הראשונים,
וב-40% מהמטופלים עם מחלה בשלב מתקדם (Bröckelmann וחב' ב-Journal of
Clinical Oncology משנת 2017).

מעקב:
מטופלים הנמצאים ברמיסיה, זקוקים למעקב שגרתי על מנת לנטר את האפשרות של סיבוכים ושל
relapse, הקשורים לגיל המתקדם,
זאת על פי המלצת כוח המשימה למניעת תחלואה ((USPASC משנת 2019).
סיבוכים בטיפול בלימפומה כוללים ממאירות שניונית, (כגון זו המופיעה בשד, בריאות,
בעור ובמעי הגס), מחלת לב, בעיות פוריות, סטריליות של הגבר, ובעיות תפקוד
אנדוקריניות, נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

הניטור של חולי לימפומה למניעה של תחלואה שניונית:
התדירות וההיקף של המעקב תלויים באופן ספציפי בתת הסוג ההיסטולוגי  של הלימפומה. המטופל אמור להיוועץ עם אונקולוג
אחת ל-3-6 חודשים בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול, או אחת ל-6-12 חודשים בשנה
השלישית לאחר הטיפול, ולאחר מכן פגישה עם אונקולוג אחת לשנה. לאחר 5 שנים של היעדר
מחלה, ניתן להעביר את המעקב לרופא המשפחה (Hiniker ו-Hoppe ב-Seminars in Oncology משנת 2017).

אם המטופל א-תסמיני בדיקות הדמיה שגרתיות אינן משפרות את התוצאים או
מספקות תועלת קלינית (Cohen וחב' ב-Future Oncology משנת 2015). בדיקות הדמיה במסגרת מעקב  צריכות להתבצע במטופלים עם תסמינים או באלה עם
סיכון גבוה של relapse.
מקובל לבצע צילום רנטגן או CT של החזה אחת ל-6-12 חודשים במהלך השנתיים הראשונות, ולאחר מכן
צילומי הדמיה אלה אחת לשנה למשך 3-5 שנים לאחר הטיפול. לא מומלץ לבצע סריקת PET-CT לאחר תקופה ממושכת של
רמיסיה מלאה. יש המלצה על ביצוע תקופתי של בדיקת סמנים סרטניים, ויש אף ממליצים על
בדיקת PCR לזיהוי אפשרי של רצפי DNA הספציפיים לסרטן.

חיסונים:
כל המטופלים עם לימפומה אמורים לקבל חיסון כנגד פניאומוקוקוס, חיסון הידוע כ-Prevnar 13), ולאחר 8 שבועות לפחות
יש להתחסן עם התרכיב המכוון כנגד המוקופוליסכריד של חיידקי פניאומוקוקוס הידוע כ-PPSV23, ואז לאחר לפחות 5
שנים  חיסון נוסף עם PPSV23.
מטופלים המקבלים נוגדנים כנגד תאי B, אינם אמורים להיות מחוסנים מדי שנה כנגד שפעת, והחיסון עם תרכיב
חי אינו מומלץ לאלה שעוברים כימותרפיה. חיסונים שגרתיים המומלצים על ידי ה-CDC יכולים להינתן 3 חודשים
לאחר הפסקת הטיפול הכימותרפי, או לאחר 6 חודשים לאחר גמר התרפיה עם נוגדנים כנגד
תאי B (Kroger וחב' ב-דו"ח ועדת
המומחים של חיסונים משנת 2019, ו-Rubin וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2014).
מטופלים המקבלים השתלת תאי גזע המטופויאטיים אמורים לקבל סדרה של 3 מנות תרכיב
כנגדHemophilus
influenza type B  החל מ-12 חודשים לאחר
השתלה מוצלחת.

א. טיפולים ביולוגיים ואימונותרפיים בחולים עם non-Hodgkin
lymphoma:

1) טיפולים עם 2 נוגדנים חד-שבטיים, rituximab (שם מותג Mabthera) ו-Obinutuzumab (שם מותג שם מותג Gazyva), הנקשרים
לאנטיגן CD20 הממוקם על פני תאי לימפומה מביאים להשמדת
תאים אלה. Mabthera ניתן בעירוי לווריד עם תופעות לוואי קלות
יחסית .כחום, צמרמורת גרד ופריחה עורית, קוצר נשימה וירידה בלחץ הדם. 

2.  טיפול עם
הנוגדן החד-שבטי  brentuximab(שם מותג (Adcetris – המכוון  כנגד האנטיגן CD30, הנמצא על תאי
לימפומה. ההתקשרות בין הנוגדן ו-CD30 מאפשרת לנוגדן לחדור לתאים ולשחרר כימותרפיה
שהורסת את התאים עם CD30. התרופה מאושרת לטיפול בלימפומה מסוג
הודג'קין ובלימפומה אנפלסטית של תאים גדולים.

3.  טיפול עם pembrolizumab (שם מותג Keytruda) ו-nivolumab (שם מותג Opdivo) שהם נוגדנים
חד־שבטיים הפועלים על ידי חסימת חלבון PD-1, המצוי על פני
תאי T של מערכת החיסון ובכך מחזירים לתאי ה-T את היכולת
לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. התרופה משמשת לטיפול במחלת הודג'קין
ובלימפומה  נשנית או עמידה מסוג primary
mediastinal large B cell lymphoma.

ב. מעכבי
חלבונים בתאי B:
מדובר על תרופות שלרוב ניתנות באופן פומי ומשמשות כמעכבים של אנזימים חיוניים בתאי
B.

1. טיפול
עם ibrutinib (שם מותגImbruvica ) נוגדן המעכב אנזים מפתח של תאי מערכת
החיסון מסוג B, הגורמת להשמדתם. התרופה מאושרת לטיפול
בלויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), בלימפומה של תאי המעטפת (Mantle cell
lymphoma) ובלימפומה מסוג וולדנסטרום (Waldenstrom).

2. טיפול עם venetoclax (שם מותג Venclexta) מפעיל תהליך השמדה עצמית של תאים מסוג B, על ידי עיכוב
של החלבון BCL₂ בתאי B. התרופה מאושרת
בלויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) בטיפול מתקדם עם או בלי bMabthera.

ג.          Tisagenlecleucel
– CAR-T(שם מותג Kymriah). 

גישה של הנדסה גנטית, המופעלת במעבדה על תאי החיסון מסוג T לחולים עם
לימפומה של תאי B גדולים (Diffuse
large B-cell lymphoma) חוזרת או עמידה, לאחר שני קווי טיפול או
לוקמיה לימפטית חדה חוזרת או עמידה, מסוג CD19+ B cell
ALL.
טיפול CAR-T הוא תהליך של איסוף תאי T מהמטופל, ביצוע
טכנולוגיה מעבדתית המופעלת על  התאים הללו
בכדי שיפעלו כנגד הלימפומה של תאי B, והחזרת התאים המשופעלים למטופל, לאחר מתן
כימותרפיה שמאפשרת קליטת התאים.
טיפול זה נעשה באשפוז הנמשך מספר שבועות. לטיפול זה תופעות לוואי רבות כחום גבוה,
לחץ דם ירוד, קוצר נשימה, שהן תופעות הקשורות לשחרור ציטוקינים, וכן זיהומים והפרעות
בתפקוד מערכת העצבים המרכזית כולל פרכוסים וירידה ברמת ההכרה.

בברכה פרופ' בן-עמי סלע.