לימפומה – האבחון והטיפול בלימפומה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

הערכת שלב המחלה-Staging: 

שיטת ה-staging של Ann Arbor פותחה במקור בשנת
1971 ללימפומה הודג'קין, ואומצה לאחר מכן גם ללימפומה שאינה הודג'קין.
שיטת ה-staging של Lugano התבססה על תוצאות לקביעת
שלב המחלה מבדיקות הדמיה של PET-CT בהן נעשה שימוש ב-fluorodeoxyglucose הנקלט על ידי התאים לצורך מטבולי שיטת ה- staging שלLugano  מתחלקת בין סוג A (ללא תסמינים קליניים)
וסוג B בו מופיעים חום, איבוד
משקל, והזעות לילה בלימפומת הודג'קין.
ביופסיית מח עצם מומלצת כיום רק בתרחיש של diffuse large B-cell lymphoma עם תוצאת PET-CT שלילית (Cheson וחב' ב-Journal of
Clinical Oncology משנת 2014).

פרוגנוזה: 

השוואה של מדדים פרוגנוסטיים בשני סוגי הלימפומה (Hasenclever ו-Diehl ב-New England
Journal of Medicine משנת 1998):

הקריטריונים במאובחנים עםHodgkin
lymphoma : 

גיל מעל 45 שנה, מגדר גברי, רמת אלבומין בנסיוב הנמוכה מ-4.0 גרם/דציליטר, רמת
המוגלובין הנמוכה מ-10.5 גרם/דציליטר, מחלה בדרגה IV בסולם Ann Arbor (כאשר בסולם זה דרגה III משקפת מוקדים נגועים
אחדים משני צדי הסרעפת, ודרגה IV בסולם זה משקפת מעורבות של אזורים חוץ-לימפתיים),
לויקוציטוזיס (מעל 15,000 לויקוציטים/ממ"ק), לימפופניה (פחות מ-600 לימפוציטים/ממ"ק).

תשובה חיובית לגבי כל אחד מהקריטריונים הללו שוות-ערך לנקודה אחת. אם סך הניקוד
המצטבר הוא 0, הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא של 89%; אם סך הניקוד המצטבר הוא 1,
הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא של 90%; אם סך הניקוד המצטבר הוא 2, הסיכוי
להישרדות של 5 שנים הוא של 81%; אם סך הניקוד המצטבר הוא 3, הסיכוי להישרדות של 5
שנים הוא של 78%; כאשר הניקוד המצטבר הוא 4, הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא של
61%; כאשר הניקוד המצטבר הוא 5 ואף יותר, הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא של 56%.

הקריטריונים במאובחנים עם non-Hodgkin
lymphoma: 

גיל מעל 60 שנה, רמה מוגברת של האנזים lactic dehydrogenase, מעל מוקד נגוע אחד באזור חוץ-לימפתי, מחלה
בדרגה III או IV בסולם Ann Arbor, מחלה בסטאטוס הידוע כ-Eastern
Cooperative Oncology Group בדרגות תפקוד הבאות: 0- (פעילות יומיומית מלאה); 1- (מוגבלות
לעבודה קלה בלבד); 2- (קושי בביצוע פעילויות שונות); 3- (טיפול מוגבל בצרכים
עצמיים); 4 – (מוגבלות וריתוק למיטה); 5-מוות. כאשר הניקוד המצטבר הוא 0-1, הסיכוי
להישרדות של 5 שנים הוא 73%; כאשר הניקוד המצטבר הוא 2, הסיכוי להישרדות של 5 שנים
הוא 51%; כאשר הניקוד המצטבר הוא 3, הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא של 43%; כאשר
הניקוד המצטבר הוא 4, הסיכוי להישרדות של 5 שנים הוא 26%.      

טיפול: 

הטיפול של לימפומה מורכב מכימותרפיה בלבד, או משילוב של כימותרפיה והקרנות (Torok וחב' ב-Anticancer
Research משנת 2018), שכן טיפול בלעדי בהקרנות אינו מומלץ.
טוקסיות הנגרמת מטיפול בהקרנות עלולה להוביל לסיבוכים בטווח הארוך, כגון גרימת
ממאירות שניונית באזורים המוקרנים כולל ברקמת השד או הריאות. בנוסף, מטופלים
המקבלים כימותרפיה יכולים בהמשך לפתח סרטן השד או הריאות, כמו גם מלנומה, וליקמיה
מיאלוידית חריפה (AML) (על פי Edwards-Bennett וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2010, ו-Swerdlow וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011).
מטופלים בני 60 שנה ומעלה בעת אבחון המחלה הם בעלי התוצאים הגרועים יותר ללא קשר
לדרגת המחלה. הרשות הלאומית להערכת סרטן (NCCN), ממליצה להימנע משימוש במספר תכשירים כימותרפיים אשר המטופל מעל
גיל 60 שנה. 

הטיפול הסטנדרטי במטופלים עם לימפומת הודג'קין ידוע כ-ABVD (או adriamycin,  bleomycin  vinblastin (שם מותג Velban) ו-dacarbazine, אך יש גם קוקטיילים אחרים דוגמת Stanford V שפותח בשנת 1988, לטיפול
בלימפומת הודג'קין במטרה להגיע לשיעורי רמיסיה גבוהים עם הפחתה בטוקסיות המידית או
זו לטווח ארוך, להפחית נזק לריאות, ולאובדן פוריות שמוצאים לעתים בטיפול ב-ABVD. 

שבע החומרים המרכיבים את Stanford V הם כדלקמן: נגזר חרדל כגון ציקלופוספמיד, chlormethine או ifosfamide, אנטיביוטים אנטי-סרטניים דוגמת doxorubicin ו- bleomycin, טוקסינים אלקלואידים
הפוגעים בתאים דוגמת vinblastine ו-vincristine, טוקסין הפוגע ב-DNA דוגמת etoposide ו-קורטיקו-סטרואיד דוגמת פרדניזון. לעתים נכלל בקוקטיל זה גם   procarbazine (שם מותג Matulane) (Fillippi וחב' ב-Current
Oncology Report משנת 2017).

הטיפול בלימפומה non-Hodgkin משתנה והוא תלוי בהיסטולוגיה, אם כי לרוב הטיפול הוא בקוקטייל CHOP המורכב מ-cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine ו-prednisone) עם או ללא rituximab שהוא נוגדן חד-שבטי המגיב
עם תאי B המכילים את האנטיגן  CD20(Pfreundschu וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2006). 

תכשירים נוספים כגוןbendamustine  (שם מותג Bendeka), שהוא תכשיר הגורם
לאלקילציה, וכן lenalidomide (שם מותג Revlimid), משמשים במקרים רבים של טיפול בלימפומה non-Hodgkin.  סיבוכים שכיחים עם תכשירים אלה מפורטים להלן (Conway וחב' ב-International
Journal of Radiotherapy & Oncology Biology & Physics משנת 2017 (.

סקירת Cochrane שבחנה 7 ניסויים קליניים בהם השתתפו למעלה מ-2,500 מבוגרים עם
לימפומת Hodgkin בשלבים מוקדמים, הגיעה
למסקנה שהשימוש בתרפיות משולבות, הגדילה 
את הישרדות המטופלים ללא התקדמות המחלה, ללא הבדלים בשיעורי ההישרדות
הכלליים (Blank וחב' ב-Cochrane
Database systemic review משנת 2017). 

סיבוכים לטווח קצר מטיפולי הקרנות כללו בחילה, הקאות, כאבי ראש, עייפות ודרמטיטיס.
רדיו-תרפיה עלולה גם לגרום לסיבוכים ארוכי-טווח כולל טוקסיות ללב ולריאות,
להיפו-תירואידיזם, או לסרטני שד וריאות. ניתן להימנע מרדיו-תרפיה במטופלים עם
לימפומה בשלבים IA או IIA ללא מחלה גסה.

להלן רשימה של קוקטיילים כימותרפיים מקובלים וסיבוכיהם (Van Heertum וחב' ב-Drug Des &
Developmental Therapy משנת 2017, Redford וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 205, ו-van Nimwegen וחב' ב-Blood משנת 2017):

טיפולים ב-:Hodgkin lymphoma

טיפול ב-ABVD עלול לגרום לסיבוכים לטווח קצר של בחילה והקאות, התקרחות, ניטרופניה,
נוירופתיה וטוקסיות לריאות בגין bleomycin.
סיבוכים לטווח ארוך של אי-ספיקת לב, נוירופתיה, פיברוזיס בריאות, סיכון מוגבר
לאוטם שריר לב. טיפול ב-Stanford V עלול לגרום לסיבוכי טווח קצר כגון בחילה והקאות, עייפות, טוקסיות
לריאות ולנוירופתיה. הסיבוכים לטווח ארוך כוללים נוירופתיה, טוקסיות ללב, פיברוזיס
ריאתי, ולעתים נדירות הופעה נדירה של ממאירויות בריאות, בשד ובעור.

טיפול בקוקטייל BEACOPP המורכב מ-(B)leomycin, (E)toposide, (A)driamycin), (C)yclophosphamide,  (O)ncovin=Vincristine, (P)rocarbazine, (P)rednisone. סיכוני טווח קצר של קוקטייל זה הם אנמיה, לויקופניה, זיהומים,
תרומבוציטופניה, בחילה והקאות. סיבוכים לטוח ארוך כוללים לויקמיה מיאלואידית חריפה
(AML), ופגיעה בפוריות
ובפריון.

טיפולים ב-non-Hodgkin
lymphoma:

טיפול בקוקטייל CHOP עלול לגרום לתופעות לוואי לטווח קצר של אי-ספיקת לב, עצירות,
היפר-גליקמיה, נוירופתיה. סיבוכים לטווח ארוך כוללים קרדיומיופתיה, נוירופתיה
ודיכוי שורת התאים המיאלואידים. טיפול ב-R-CHOP (כאשר rituximab מצורף ל-CHOP) עלול לגרום בטווח הקצר
לשפעול של הפאטיטיסB , ולזיהומים. בטווח הארוך עלול להיגרם PML (progressive
multifocal leakoencephalopathyp).

נמשיך ונדון בלימפומה במאמר ההמשך

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.