חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

לטרוזול ואנסטרוזול: על דור התרופות לסרטן השד שלאחר Tamoxifen

אהבתם? שתפו עם חבריכם

לטרוזול ואנסטרוזול: על דור התרופות לסרטן השד שלאחר Tamoxifen

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הסכנה להתפתחות מחודשת של סרטן השד נמשכת למעשה זמן בלתי-מוגבל לאחר ניתוח להסרת השד, או לאחר התחלת הטיפולים בהקרנות ובכימותרפיה. כיוון שהתפתחות תאי סרטן השד תלויה בפעילות אסטרוגן, הצליחו להפחית בטווח הארוך את התחדשות המחלה תוך טיפול בטמוקסיפן, המנטרל פעילות אסטרוגן באותן נשים בהן תאי הסרטן מכילים די קולטנים להורמון זה. הניסיון בטיפול בטמוקסיפן למשך 5 שנים לאחר הניתוח, מפחית את הישנוּת הממאירות ב-47% ומקטין את סכנת המוות המחלה ב-26%. אך מסתבר שנשים הממשיכות בטיפול בטמוקסיפן לאחר 5 שנים, מחמירות את סיכויי הריפוי בהשוואה לאלה שטופלו בטמוקסיפן רק 5 שנים.

נראה שההתקדמות בניסויים הקליניים בהם נבחנו תרופות של “הדור החדש” בתחום סרטן השד, מהירה אף מהחזוי. בסימפוזיון על סרטן השד שנערך בדצמבר 2003 בסן-אנטוניו, טקסס, התבטאו חלק מהמשתתפים שטמוקסיפן, התרופה דמויָת האסטרוגן שהיוותה במשך הדור האחרון תרופה מרכזית בהתנהלות עם חולות בסרטן השד, צפויה בעתיד הקרוב לאבד את מעמד היחיד שרכשה לעצמה מאז שנות ה-70 בלקסיקון של האונקולוגים והנשים הלוקות בסרטן השד. התרופה העיקרית המזנבת בטמוקסיפן, והזוכה כבר למוּדעוּת ציבורית נרחבת היא לֶטְרוֹזוֹל (letrosol): מחקרים רב-לאומיים מצביעים שנשים עם סרטן שד, 5 שנים לאחר הניתוח, שטופלו משך כל התקופה הזו בטמוקסיפן, עשויות להקטין את הסיכון להישנות המחלה ב-45% לערך בטיפול המשך בלטרוזול. לנשים שלקו בסרטן השד וטופלו משך 5 שנים בטמוקסיפן והמחלה רדומה בהם, פרק זמן ארוך יחסית זה עשוי לטעת בהן תקווה שמא נרפאו לחלוטין מהמחלה. אך לצערנו, ביותר ממחצית מהמקרים בהם חוזרים סימני המחלה, היא חוזרת לאחר 5 שנים ומעלה של תקופת הרֶמיסיָה. על פי מחקרים אחרונים נראה שיעילות letrosol (תחת שם המותג Femara) ניכרת בנשים לאחר 5 שנות טיפול בטמוקסיפן. אך כמו שמקובל בתחום הטיפול התרופתי במחלות הסרטן למיניהן, כללי המשחק אינם תְקֵפים לכולן, ויש לבחון את השימוש בלטרוזול בכל מקרה לגופה: קיימת מחלוקת אם הוא יעיל בנשים שטופלו בטמוקסיפן לתקופות ארוכות מ-5 שנים או אף 10 שנים. כמו כן לא ברורה עדיין יעילותו של לטרוזול בנשים צעירות, כיוון שהוא נבחן עד כה בנשים שחדל ווסתן.

טמוקסיפן הוא הורמון סינתטי השייך לקבוצת תרופות הידועות כ-SERMs או Selective estrogen receptor modulators, דהיינו תרופות המחקות את פעולת האסטרוגן בכלי הדם ובשריר, אך פועלות כנוגדות את פעולת האסטרוגן ברקמת השד, בכך שהן נקשרות לקולטני האסטרוגן, ובכך מנטרלות את פעולתו. כיוון שבנשים רבות הלוקות בסרטן השד, אסטרוגן מזרז ומסייע לגידול התאים הסרטניים ברקמת השד, חשובה כל כך פעולתו המנטרלת של טמוקסיפן בבלימת תאי הסרטן. בשנת 1977 אישרה רשות המזון והתרופות בארה”ב (FDA) את השימוש בטמוקסיפן בנשים בשלב הגרורתי של סרטן השד. גם לטרוזול הוא הורמון סינטתי שאושר לאחרונה לשימוש על ידי ה-FDA, במקרים של סרטן שד שהחל שולח גרורות, או כדי למנוע את שלב התפרצות המחלה לאחר רמיסיה. אך בניגוד לטמוקסיפן שבולם את פעילות האסטרוגן בחסימת התקשרותו לקולטניו ברקמת השד, פעולת לטרוזול היא בשלב מוקדם יותר, בכך שהוא מפחית את יצירת האסטרוגן, וממעיט את ריכוזו בגוף. ומהו מנגנון הפעילות של לטרוזול? הוא מהווה מעכב של האנזים הידוע כ-aromatase, החיוני ביצירת אסטרוגנים כמתואר להלן: בגופן של נשים צעירות המקור העיקרי ליצירת אסטרוגן הן השחלות, אך בהגיען לגיל המעבר, מפסיקות אלה לייצר את ההורמון הזה, אלא שרמתו בגוף אינה פוחתת, כיוון שהמקור החדש שלו הוא בלוטת יותרת הכליה- האדרנל. בבלוטה זו נוצר חומר המוצא androstenedione המופרש ומגיע לרקמות שונות בגוף האישה המתבגרת, כמו רקמת השריר, השומן והשד. חומר אחרון זה מותמר לאסטרוגן על ידי האנזים ארומטאזה, ולטרוזול המעכב אנזים זה, מפחית אם כך את רמת האסטרוגן.

אך לטרוזול אינו המעכב היחיד של האנזים ארומטאזה. ה-FDA אישר תרופה נוספת anastrozole (שם מותג Arimidex), כחלופה לטמוקסיפן, ומחקרים אחדים מצביעים על יעילות anastrozole בנשים שחדל ווסתן, העולה על זו של טמוקסיפן. לדוגמה, מחקר שסוכם בשנת 2003 הצביע על כך שטיפול למשך 3 חודשים ב-anastrozole בנשים עם גידול סרטני בשד שהיו מועמדות לעבור כריתת השד הנגוע היה יעיל יותר מטיפול לאותו משך זמן בטמוקסיפן. בניסוי זה השתתפו 124 נשים מאובחנות עם סרטן שד, ובאלה שטופלו ב-anastrozole, ממדי הגידול הצטמקו באופן שאִפשֵר ניתוח פחות רדיקאלי המאפשר לשמר את השד הנגועה ב-46% מהמקרים, לעומת 22% באלו שטופלו בטמוקסיפן.

אך למרות הראיות הראשוניות על עדיפות של תרופות המעכבות את האנזים ארומטאזה, אין כמובן המלצה להפסיק את השימוש הרווח בטמוקסיפן, שהרי ניסיון כה רב הצטבר למעלה מ-20 שנה של טיפול בו. יחד עם זאת ייתכן שמעכבי ארומטאזה יחליפו את הטיפול בטמוקסיפן באותן נשים שיש להן רקע של יצירת קרישי-דם, שאז טיפול בטמוקסיפן לא מומלץ. למרות שהתופעה אינה שכיחה, בערך ב-1% מהנשים הנוטלות טמוקסיפן יש הסתברות גבוהה להופעת קרישי דם בריאה וברגליים. נשים אלה עלולות אם כי במידה פחותה יותר לפתח אחד משני סוגים של סרטן הרחם. תופעות לוואי שכיחות יותר של טיפול בטמוקסיפן כוללות גלי חום, דימום או תפליט מהנרתיק, או אי-סדירוּת של המחזור החודשי. בתדירות נמוכה יותר עלולה להופעה במטופלות בטמוקסיפן נשירת שיער או פריחה עורית. התופעות הלא רצויות שנרשמו בניסויים עם לטרוזול קלות יחסית, וחלק מהמטופלות דיווחו על גלי חום, וכאבי שרירים ומפרקים. לעומת זאת, גורם משמעותי יותר שצריך להעריך ולשקול בטיפול במעכבי ארומטאזה כמו לטרוזול הוא הורדת רמת האסטרוגן הכללית בגוף הכרוכה בטיפול זה. זהו בהחלט נתון משמעותי, שהרי הוא עלול להגביר את תהליך ספיגת העצם, או אוסטאופורוזיס. אך לא פחות משמעותית הפחתה רמת האסטרוגן בגוף, בהשפעה אפשרית על עלייה ברמת השומנים בדם, והגברת הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית הנובעת מכך.

המחקר המצוטט ביותר בו נבחנה השפעת טיפול בלטרוזול בנשים עם סרטן שד לאחר שהשלימו תקופת טיפול בת 5 שנים בטמוקסיפן, התפרסם בנובמבר 2003 ב-New England Journal of Medicine. מעל 5,000 נשים השתתפו בו כאשר מחצית מהמשתתפות במחקר זה טופלו מדי יום בטבלית לטרוזול (2.5 מיליגרם), והמחצית האחרת טופלו באינבו (פלציבו). כבר בביקורת הביניים הראשונה כ-18 חודש מתחילת המחקר, ניכרה ההשפעה החיובית של לטרוזול: בקבוצת המטופלות בתרופה זו הייתה הופעה מחודשת של שאת סרטנית ב-75 מקרים, לעומת 132 בקבוצת בקרה המטופלים באינבו. גם התמותה ממחלה זו פחתה משמעותית בקרב מטופלות בלטרוזול (31 מקרי מוות) לעומת 42 פטירות בקבוצת האינבו. ההבדל במקרים חדשים המאובחנים עם אוסטאופורוזיס במטופלות בלטרוזול לעומת קבוצת האינבו היה זניח: 5.8% לעומת 4.5%, בהתאמה. התוצאות הראשוניות האמורות היו כה דרמטיות ומשכנעות, עד כי הוחלט להפסיק אותו לאחר שנה ומחצה מתחילתו, ולא להמתין 5 שנים עד לסיום המחקר המתוכנן. הפסקת מחקר רב שנתי כבר לאחר תקופה קצרה בהרבה ממשך הזמן המתוכנן, נדירה יחסית אך היא מבוססת על שיקול אתי מכריע: אם אמנם תוצאות הביניים של המחקר כה משכנעות בדבר היתרון של הטיפול בלטרוזול, מבחינת צמצום שיעורי ההופעה המחודשת של סרטן השד והתמותה ממנו, אין זה הוגן למנוע טיפול משופר זה ממחצית המשתתפות במחקר שאיתרע מזלן להיכלל דווקא בקבוצת האינבו. על ידי החלטה על סיום המחקר, מאפשרים לכל מטופלות האינבו לקבל את הטיפול בלטרוזול, שלכאורה אמור להפחית בהן את סכנת המחלה והתמותה.

אנו נמצאים כעת בעיצומה של פאזת מחקר וניתוח נמרץ של תוצאות במחקרים יזומים רבים במרכזים רפואיים ברחבי העולם בכל הקשור להשוואה בין ביצועי טמוקסיפן לאלה של מעכבי הארומטאזה, לטרוזול ואנסטרוזול. אחת השאלות הקריטיות היא האם יהיה יתרון רפואי בטיפול בתרופות המעכבות ארומטאזה מהדור החדש, מייד לאחר גילוי סרטן השד, כפי שהיה נהוג עד כה בטיפול ראשוני משך 5 שנים עם טמוקסיפן. אלה סוגיות מרחיקות לכת בשיקול המדעי-רפואי, שהרי יש הבדל מהותי בין שני הטיפולים: בוותיק ביניהם אנו חוסמים קישור האסטרוגן לתאי רקמת השד, בה בשעה שהטיפול החדש מפחית את סינטיזת אסטרוגן וזמינותו לרקמות הגוף השונות. והשקלול המתמטי המדויק, ואולי אף מעט מַקאבּרי, האם חיוני יותר לשפר את סיכוי החולה בתחום סרטן השד, ולהסתכן בו-זמנית בהגברת הסיכון למחלת כלי-דם ולב או לאוסטאופורוזיס.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים