לחץ דם, האם יש בשורות תרופתיות חדשות בתחום השמירה על לחץ דם תקין?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

למרות התקדמות משמעותית במניעת יתר לחץ דם ובטיפול בו, נותר תרחיש זה כגורם הסיכון המוביל לתחלואה ותמותה קרדיו-וסקולארית.

בעולם כולו מדי שנה מתרחשים 7 מיליון מקרי מוות שניתן לייחס אותם באופן ישיר או עקיף ליתר לחץ דם. ניתן לקבוע שיתר לחץ דם בדרגותיו השונות פוגע ב-20% עד 50% מהמבוגרים, בתלות במוצא האתני ובגיל.

דומה שאין עוד מפגע בריאותי כיתר לחץ דם, שפותחו כנגדו תרופות ותכשירים בקטגוריות כה רבות דוגמת מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE), מעכבי הקולטן לאנגיוטנסין, מעכב האנזיםrenin , חוסמי תעלות סידן, חוסמי בתא חדשים, ומשתנים דמוי-תיאזיד דוגמת chlorthalidone שהיה עד לאחרונה זנוח לחלוטין, וכעת נמצא יעיל בבקרה על לחץ דמם של אלה עם יתר לחץ דם עיקש שלא הגיב לטיפולים.

בשנת 2009 התפרסם ב-Lancet מחקר של Krum וחבריו עם תוצאות מעקב של כשנתיים אחר חולי יתר לחץ דם סיסטולי של מעל 160 מ"מ כספית שהיו עמידים לטיפולים לפחות בשלוש תרופות מקובלות.

מטופלים אלה בגיל ממוצע של 77 שנה, ב-17 מרכזים רפואיים בארה"ב, אירופה ואוסטרליה, טופלו בשיטה של אבּלציה (ablation) או פגיעה על ידי צנתר המעביר תדרי רדיו לעצבים סימפתטיים של הכליה שגורם לדֶנֶרבציה של עצבים אלה.

טיפול זה שאורכו בממוצע פחות מ-40 דקות, הביא להפחתה הדרגתית ביתר לחץ הדם שלאחר שנתיים של מעקב הגיע עד כדי הפחתה ממוצעת של 33/14 מ"מ כספית.  

החיים כדי להפכו "בריא" יותר, עדיין 5-30% מכלל האוכלוסייה הסובלת ביתר לחץ דם, עמידה לטיפולים אלה, מסיבות שונות: בראש ובראשונה מציינים את אי שיתוף הפעולה מצידם של המטופלים עצמם לדבוק בתכנית טיפולים תרופתיים לכל ימי חייהם, ואת כישלונם של רופאים לאבחן יתר לחץ דם או לטפל בו בצורה מיטבית מה שנהוג לכנות physician inertia.

סיבות נוספות שמציינים להסבר השכיחות הניכרת של יתר לחץ דם, הן ההשפעות ההפוכות ומנטרלות את השפעת התרופות ליתר לחץ דם, כמו תרופות ממשפחת נוגדי דלקת לא סטרואידאליים דוגמת אספירין, ואפילו בחירה לא מוצלחת של תרופות ליתר לחץ דם.

נראה שהרוב הגדול של מאובחנים עם יתר לחץ דם עיקש מגלים עמידות לתכשירים מאוד מקובלים כמו אנטגוניסטים לציר רנין-אנגיטנסין, חוסמי תעלות סידן דוגמת dihydropyridine, וכן תכשירי דיורטיקה.

תרופות וגישות חדשות לטיפול ביתר לחץ-דם:

התכשיר ilepatril של חברת Sanofi-Aventis נמצא כעת לקראת סיום phase III של הניסויים הקליניים שלו.

תכשיר זה אמור לעכב את הפעילות של angiotensin converting enzyme ACE)), וגם את פעילותו של neprilysine, שהוא למעשה אנזים פרוטאוליטי המכונה גם neutral endopeptidase שמשמש כבר זמן מה יעד פוטנציאלי להפחתת יתר לחץ דם, על ידי שמונעים את פעילותו של neprilysine על הפפטידים ANP ו-BNP הידועים כ-natriureic peptides.

משתמע מכך, שאם האנזים הפרוטאוליטי neprilysine מבקע את שני הפפטידים הנתרי-אורטיים, הוא מפחית מיעילותם, ולכן הפך אנזים זה ליעד תרפויטי על ידי שמנסים להחליש פעילותו.

אך מסתבר שכמו שקורה לא אחת בגישות מחקריות תרופתיות, לא תמיד מה שנראה הגיוני בגישה המחקרית, אמנם מביא לפירות הצפויות בניסיון הטיפולי.

הניסויים הקליניים המוקדמים לעיכוב פעילות neprilysine לא היו מבטיחים במיוחד, שכן הסתבר שבמקביל לפעילותו הפרוטאוליטית הרצויה של תכשיר זה על ANP

ו-BNP, הוא גם מבקע פרוטאוליטית פפטידים שפעילותם דווקא בכיווץ כלי-דם ובאצירת נתרן ובהגברת לחץ הדם כמו angiotensin-2 ו-endothelin-1. הידועים

כ-vasoconstrictors  קלאסיים. נובע מכך, ש-neprilysine בפעילותו הוא כאותם "פני יאנוס" שיש בו לסייע אך גם להרע, דהינו לפעול בד בבד להפחתת לחץ הדם אך גם להגבירו.

 לכן, החלו במחקר שנועד לבחון תכשירים שהם פעילות כפולה, כלומר שילוב של עיכוב neprilysine  עם עיכוב של מסלול ה-renin-angiotensin, ובאופן מיוחד האנזים ACE המהפך angiotensin-1  ל-angiotensin-2.

על ידי פעולה משולבת זו, לא יווצר angiotensin-2, ולכן לא ייגרם כל רע בעיכוב פעילות neprilysine, שהרי השיקול שהוזכר למעלה בכך ש-neprilysine  מעוכב לא יכול לפרק angiotensin-2, לא יהיה רלוונטי.     

תכשיר אחר של חברת התרופות Solvay, ונמצא בימים אלה ב-phase II של ההערכה הקלינית שלו, ידוע כ-dalgutril או גם SLV306.

תכשיר זה מעכב הן את פעילות neprilysine וכן את פעילות האנזים ECE-1 או endothelin converting enzyme, שהוא האנזים המבקע את החלבון הלא פעיל big endothelin-1  והופך אותו ל-endothelin-1 שהוא הפפטיד האנדוגני המופרש מתאי אנדותל ונחשב למכווץ כלי הדם היעיל ביותר.

ה-endothelin-1 שנוצר מפעילות ECE נקשר לקולטנים על דופן כלי הדם הידועים כקולטני endothelin type A, ודרכם הוא מחולל את השפעתו בכיווץ כלי הדם.

גם כאן השיקול הוא של מציאת תכשיר המעכב הן את neprilysine אך גם מעכב את יצירת endothelin-1, ובכך מבטל את הנימוקים השליליים בדבר מניעת יכולתו של neprilysine לפרק את endothelin-1.

לתכשיר dalgutril יש יתרונות נוסף, בכך שהוא חוסם את ההשפעה המעודדת דלקת ומעודדת תהליכים פיברוטיים של endothelin-1, וכן הוא מגביר את הריכוז בפלזמה של הפפטידים ANP ו-BNP.

בתחילת העשור הקודם החלו משתמשים בתכשיר ompatrilat כראשון מתוך קבוצה של תכשירים הנלקחים באופן פומי, שהם בעלי עיכוב כפול של vasopeptidases, כמו neprilysine ו-ACE, והם בעלי יעילות מוכחת גדולה יתר מאשר שימוש יחיד בתכשירים המקובלים להפחתת לחץ דם בעיכובangiotensin converting enzyme  כגון lisinopril ו-enalapril.

אך כבר בשנת 2004 לא אישר ה-FDA לחברת Bristol-Myers Squibb לשווק את ompatrilat, בגלל שיקולי בטיחות בעיקר בהגדלת מספר המקרים של angioedema, ואכן נרשמה עלייה של פי-3 עד פי-4 במספר המקרים של אנגיואדמה במטופלי ompatrilat בהשוואה למטופלי enalapril.

מחלה זו המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ובבצקת ברקמות, מיוחסת להצטברות של bradykinin, שהוא פפטיד בן 9 חומצות אמינו הגורם להרחבת כלי-דם וכתוצאה מכל להגברת השפיעה של הדם.

מסתבר שהאנזים aminopeptidase P חיוני לפירוק הפרוטאוליטי של bradykiniin, אך כיוון שהתכשיר omapatrilat עיכב את פעילות aminopeptidase P, וממילא הגביר נוכחות bradykinin והופעת אנגיואדמה.   

כדי להתגבר על הבעיה של יצירת אנגיו-אדמה, החלה חברת Novartis בפיתוח התכשיר LCZ696 הנמצא היום ב-phase III   של הניסויים הקליניים שלו.

תכשיר זה הוא ראשון בסדרת תכשירים הידועים כ-Dual acting angiotensin receptor-neprilysine inhibitors.

תכשיר זה מעכב של פעולת האנזים nerpilysine, ובנוסף בעל פעולת חסימה של הקולטן type 1 של angiotensin-2, ואין לתכשיר זה כל השפעה על אנזימים המבקעים bradykinin, דוגמת aminopeptidase-P.

בחינת תכשיר זה במדגם של 1,328 מטופלים עם יתר לחץ דם קל עד מתון, העלתה שיש לו יתרונות בהפחתת לחץ הדם בהשוואה ל-valsartan (שהוא אנטגוניסט של הקולטן ל-angiotensin-2), כאשר ב-8 שבועות של טיפול לא נרשם אף מקרה של אנגיו-אדמה.  

מעכבי האנזים aldosterone synthase:

קבוצת התרופות הידועות כחוסמות את הקולטן המינרלו-קורטיקואידי, או הקולטן לאלדוסטרון, כוללת תרופות מוכרות דוגמת spirinolactone וכן eplerenone, נרשמות באופן הולך וגדל לא רק למטופלים עם אבחון של אלדוסטרוניזם ראשוני, אלא גם לאלה עם יתר לחץ דם עיקש.

שתי תרופות אלה יעילות במקרים יש יתר לחץ דם עיקש, אך יש בעיה של בררנות נמוכה של spironolactone לקולטנים של אלדוסטרון, וכך יכולות להיגרם תופעות לוואי לא רצויות הנגרמות על ידי פרוגסטרון או על ידי טסטוסטרון, כגון צמיחת שדיים בגבר (גינקומסטיה).

לעומתו, eplerenone בררני יותר כמעכב של הקולטנים לאלדוסטרון, ויש לתכשיר זה פחות תופעות לוואי בתחום התפקוד המיני מאשר ל-spironolactone.

יחד עם זאת, שני התכשירים האחרונים מובילים להתפתחות היפר-קלמיה או עודף אשלגן בדם, בעיקר במטופלים עם פגיעה כליתית עם או בלי סוכרת, אך היפרקלמיה פחות שכיחה עם eplerenone.

בנוסף, השימוש באנטגוסטים של אלדוסטרון, כרוך בעליה פעילה בריכוזי אלדוסטארון בפלזמה, מה שיכול להגביר מאוד את פעילות הורמון זה.   

כדי להפחית את ריכוז אלדוסטרון אך להימנע מתופעות הלוואי, נבחנת כעת חלופה טיפולית חדשה שנועדה לעכב את האנזים aldosterone synthase, כדי למנוע את השפעול של מסלולים פיזיולוגיים לא רצויים.

חברת Novartis פיתחה את התכשיר LCI699 שהוא תכשיר ראשון מסוגו הנלקח פומית ומעכב את האנזים האמור.

תכשיר זה הגיע לשלבphase II  של הערכתו הקלינית, כאשר בניסוי הרלוונטי בו השתתפו 524 מטופלים עם יתר לחץ דם ראשוני, ניתן LCI699 במינון יומי של 1 מיליגרם למשך 4 שבועות, והוא הפחית משמעותית לחץ דם סיסטולי בהשוואה לפלצבו, ופעילותו היה דומה לזו של eplerenone שנלקח במינון של 50 מיליגרם פעמיים ביום.

יחד עם זאת, בערך ב-20% מהמטופלים עם LCI699 נרשם עיכוב של יצירת קורטיזול על ידי ההורמון ACTH, זאת כנראה כתוצאה מעיכוב חלקי של האנזים 11-hydroxylase החיוני ליצירת קורטיזול. לכן הוחלט על הפסקת פיתוח LCI699 בשנת 2010, והמאמץ מתרכז כעת יותר במעכבים של aldosterone synthase בעלי בררנות גדולה יותר לאנזים זה.

אנטגוניסטים של endothelin:

כאמור, endothelin-1 הוא פפטיד יעיל מאוד בכיווץ כלי-דם, והוא פועל על ידי התקשרות לקולטנים endothelin-A ו-endothelin-B, והוא גורם מעבר לכיווץ כלי דם גם לתהליכים דלקתיים.

חברת התרופות Actelion Pharmaceutics החלה לפתח את התכשיר bosentan, שהוא ראשון בקבוצה של אנטגוניסטים פומיים מאוד בררניים כנגד שני הקולטנים לאנדותלין, שכללה גם תכשירים כמו avosentan, enrasentan ו-tesozentan, שהיו מתאימים לטיפול ארוך טווח.

כאן נכנסה לתמונה חברת Gilead Sciences עם התכשיר darusentan, שהראה אמנם תוצאות מבטיחות בתחילת הדרך, אך חינו סר בעיקר בגלל אותן תופעות לוואי של הופעת בצקת.

תכשירים לתגבור חד תחמוצת החנקן NO:

התרכובת הגזית המופרשת על ידי תאי אנדותל, nitric oxide, ידוע כמרחיבה יעילה של כלי דם. יחד עם זאת, שימוש קליני בניטראטים לטיפול ביתר לחץ דם, מוגבל כיוון שלחומרים אלה של טווח השפעה לזמן קצר, וכן הם גורמות לכאבי ראש. לכן התרכז המחקר בתכשירים המשחררים NO באופן ישיר, דוגמת nitrosyl-cobinamide  הנמצא כעת בשלב פרה-קליני של המחקר, התכשירים המשחררים NO דוגמת losartan ו-termisartan נבחנים על ידי חברת Cayman Chemicals, ואילו חברת NicOx מייצרת את naproxynod שאף הוא תורם NO, ונבחן ב-phase III.   

תרופות חדשות הנמצאות בשלבי פיתוח פרה-קליניים:

תכשיר אחד בשלבי פיתוח מוקדמים הוא אנטגוניסט לא-פפטידי של הקולטן

ל-prorenin, וכן תכשיר פומי המעכב את האנזים aminopeptidase-A, האנזים המייצר במוח את angiotensin-3 שהוא אחד הפפטידים הפעילים ביורת במערכת רנין-אנגיוטנסין במוח המפקחת על שחרור ההורמון האנטי-דיורטי-vasopressin, שהפרשתו מגבירה את לחץ הדם. חברת Quanum Genomics Corporation, מפתחת את התכשיר QGC001, המעכב את האנזים aminopeptidase-A, וממילא מפחית את יצירת vasopressin, ובכך מונע הגברת לחץ הדם. 

חיסון כנגד יתר לחץ דם:

המחשבה המקורית הייתה שחיסון כנגד אנגיוטנסין יוכל למנוע את העלאת לחץ הדם, ואכן שתי חברות פרמצבטיות לקחו על עצמן לקדם גישה זו: חברת Biotechnology  Cytos, פיתחה אתCYT006-AngQb , שהוא חיסון כנגד angiotensin-2, והוא הפחית משמעותית את לחץ הדם הסיסטולי במטופלים היפרטנסיביים בהשוואה לפלצבו.

תכשיר אחר של חברת Protherics תחת השם PMD3117, הוא חיסון כנגד angiotensin-1, ובניסויים קדם-קליניים בחולדות נתן תוצאות מרשימות של הפחתת לחץ דם, אך אכזב בניסויים מוקדמים מושווים לפלצבו בבני אדם. גישה זו של נטרול אימונולוגי של האנגיוטנסין האחראי לעלייה בלחץ הדם נמצאת בראשיתה, וימים יגידו אם יש בה הבטחה של ממש.

תכשיר מעניין נוסף שהתוצאות המוקדמות איתו הוצגו לראשונה בשנת 2008 בכינוס האיגוד האמריקני ליתר לחץ דם שהתקיים בניו-אורליאנס, הוא תוצר של חברת Pharmacopia תחת השם PS-433540. תכשיר זה הוא למעשה אנטגוניסט כפול של הקולטנים ל-angiotensin-2  וכן ל-endothelin , שניהם כזכור פפטידים הפועלים להגברת לחץ הדם.

התוצאות המוקדמות עם תכשיר זה השיגו הפחתה של 15 מ"מ בכפית בלחץ הדם הסיסטולי במינון של 500 מיליגרם ליום, מינון שהיה בטיחותי ונסבל מבחינת המטופלים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע