פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית (בדימוס), מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אימונותרפיה עם אנטי-CD20 כגון rituximab יעילה ב-HCL, וגורמת לרמיסיה חלקית (Broccoli וחב' ב-Blood Advances משנת 2023).
במחקרים המעריכים את הטיפול עם התכשיר האחרון במשולב עם או לאחר טיפול עם אנלוגים של פורין כטיפול הקו הראשון, רמיסיה מוחלטת הושגה בכל המטופלים (Chihara וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020, ו-Ravandi וחב' ב-Blood משנת 2011). בנוסף, היחס של מטופלים ללא מחלה שארית מינימלית היה משמעותית גדול יותר, עם השגת תגובה ממושכת יותר בקרב אלה המקבלים את הטיפול המשולב בהשוואה לאלה המטופלים עם cladribine באופן יחידני (Else וחב' ב-Best Practical Research & Clinical Hematology משנת 2015).
כיוון שטיפול זה יעיל במיוחד, כימותרפיה החליפה את הטיפול עם אינטרפרון , כטיפול סטנדרטי. יחד עם זאת, אינטרפרון אלפא עדיין שימושי במספר מצבים, לדוגמה בטיפול של HCL במהלך הריון, כיוון שהוא אינו מעכב סינתזה של DNA (ללBaer וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 1992, Cornet וחב' ב-Annals of Hemaology משנת 2014, ו-Assanto וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2021).
תכונות גנטיות:
ה-rearrangement של הגן השבטי של אימונוגלובולין ב-HCL, הוא בעל מוטציה סומטית ו-class switched ברוב המקרים (Forconi וחב' ב-Haematologica משנת 2008).
מחקרים אלה על הפרופיל של ביטוי גני, סיפקו מבט מולקולרי על מספר תכונות הביולוגיות של HCL, כולל המאפיינים המורפולוגיים, והפיברוזיס של מח העצם המושרה על ידי תאים לויקמיים, וכן על המתווה של פיזור התאים הלויקמיים במספר אתרים אנטומיים (Tiacci וחב' ב-Nature Review on Cancer משנת 2006).
המוטציה המשפעלת את הקינאז BRAF V600E, היא האירוע הגנטי הקובע את הפתוגנזה של לפחות 95% ממקרי HCL, ומוטציה זו יציבה ב-relapse אפילו עשרות שנים לאחר אבחון ה-HCL. האונקוגן BRAF הממוקם בעמדה 7q34 מקודד של קינאזת serine-threonine של משפחת RAF, ומהווה מרכיב מפתח של מסלול האיתות RAS-RAF-MEK-ERK.
פיזיולוגית, הקסקדה של הישרדות התאים ואיתותי שגשוגם, מתחילה דרכה בקולטנים שעל פני התאים (כולל הקולטן של טירוזין קינאז). המוטציה הנקודתית ב-BRAF V600E משחלפת טימין על ידי אדנין בקודון של exon 15, מה שגורם לשחלוף של valine (V) על ידי חומצה גלוטמית (E), באתר חומצת אמינו 600 במקטע של שפעול BRAF kinase.
הפתוגנזה של HCL:
תאי HCL הם הטרוזיגוטיים עבור מוטצייתBRAF V600E , עם יוצאי הדופן של מיעוט מקרים (כ-20%) בהם אלל הבר (wild-type) אובד כתוצאה משמט של .7q
מקרים נדירים תוארו החסרים BRAF V600E, אך הם נושאים מוטציותmissence אחרות של BRAF (Tschnitz וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2014, ו-Maitre וחב' ב-Cancers משנת 2022). התוצאה היא חלבון BRAF מקוטע (truncated) החסר את המקטע ה-N-טרמינלי הקושר RAS, ומשפעל את מסלול MEK-ERK באופן שאינו רגיש למעכבים של BRAF שאושרו לאחרונה לטיפול (Matsumoto וחב' ב- British Journal of Hematologyמשנת 2023, ו-Thompson וחב' ב-Leukemia Lymphoma משנת 2020).
מוטציות של MAP2K1 (הידוע גם כ-(MEK1 קינאז (שהוא היעד המזורחן של BRAF), השכיחות בווריאנט של HCL, דווחו במקרים נדירים שהיו שליליים של BRAF 600E, אך הראו פרופיל ציטומטרי אופייני ל-HCL. יחד עם זאת, מקרים אלה לא נבחנו ל-annexin 1 או שהיו חסרים ביטוי חזק שלannexin A1. לפיכך, עדיין נותר בספק האם אמנם באמת קיים המוטנט MAP2K1.
HCL היא מחלה מונוגנית עם מוטציה ב-BRAF, אך מיעוטם של מקרים מאופיינים על ידי אברציות נשנות באנליזה ציטוגנטית (שמט של 7q או של q13או טריזומי 5) או על ידי מוטציות בגנים אחרים המתגלים בתהליך ריצוף (גורם טרנסקריפציה KLF2, מעכב מחזור חיים CKDN1/p27, ו- KMT2C/MLL3 histone methyltransferase (Piva וחב' ב-Leukemia משנת 2015, Tiacci וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017, ו-Dietrich וחב' ב-Blood משנת 2015).
נגעים גנטיים נוספים אלה עלולים לשתף פעולה עם BRAF V600E בפתוגנזה של HCL. בנוסף להיותו נוכח בשבט הלויקמי, המוטציה BRAF V600E נמצאה בתאי-אב המטופויאטיים לא לויקמיים, וכן בפרוגניטורים לימפואידיים של תאי-B במטופלים עם HCL (Chung וחב' ב-Science of Translational Medicine משנת 2014).
לא ברור האם ההתמרה הסרטנית של תאי-Bוגרים, לא-לויקמיים עם מוטציה ב-BRAF, נגרמת כתוצאה מנגעים גנטיים (הנמצאים רק במיעוטם של מקרים) או כתוצאה מרקע אפיגנומי המאפשר זאת, הנמצא רק בשלב דיפרנציאציה של תאי-B היקפיים ספציפיים.
שני ממצאים מספקים תמיכה לתרחיש השני: בראשון, עיכוב של BRAF בלבד בשבט הלויקמי מעמעם תכונות סרטניות רבות האופייניות ל-HCL (Pettirossi וחב' ב-Blood משנת 2015). בשני, HCL גם כן מתפתח כאשר חל שינוי גנטי ב-BRAF בתאי-B בוגרים על ידי טרנסלוקציה של IGH-BRAF המתרחשת כתוצר נלווה של immunoglobulin class switching במהלך של תגובה חיסונית היקפית.
תרפיה של HCL בשלב של relapse או של מצב של אי תגובה לטיפולים שונים:
למרות שאנלוגים של פורין מאד יעילים ב-HCL, מטופלים רבים ממשיכים לחוות אחד או יותר relapses, שהופכים בהדרגה לפחות רגישים לטיפול באנלוגים של פורין (Paillassa וחב' ב-Blood Cancer Journal משנת 2020, ו-Zinzani וחב' ב-Cancer משנת 2010).
יתרה מכך, אנלוגים של פורין עלולים לגרום להשפעות מיאלו-טוקסיות ולדיכוי ניכר של המערכת החיסונית, עם סיכון מוגבר לאינפקציות אופוטוניסטיות. לפיכך, במקרה של relapse, מוסיפים rituximab לטיפול עם אנלוגים של פורין, במיוחד אם אחד או יותר ציטופניות מופיעות מיד לאחר טיפול כימותרפי קודם (לאחר פחות מ-5 שנים). שילוב של כימו-אימונו-תרפיה של rituximab ושל fludarabine או של bendamustine גם כן יעיל במקרים של relapse או של עמידות לטיפולים אחרים (Gerrie וחב' ב-Blood משנת 2012, או Burotto וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2013).
במקרים של HCL שאינם מגיבים לכימותרפיה או שעוברים relapse בשלב מאוד מוקדם של המחלה (פחות משנתיים לאחר הטיפול), כמו גם במקרים של HCLשעוברים relapse BRAF V600Eפעמים לאחר טיפול עם אנלוגים של פורין, עיכוב של BRAF היא לכאורה חלופה טובה יותר מאשר כימותרפיה, בעיקר בשילוב עם rituximab.
אכן, בארבעה ניסויים ב-,phase 2 טיפול יחידני עם vermurafenibאו עם dabrafenib, שהם מעכבי BRAF פומיים הניתנים לתקופה קצרה של 3-5 חודשים במטופלים עם HCL עמיד לתרופות אחרות או בשלב relapse, הביא לתגובה ב-90% ו אף יותר מהמטופלים, כולל תגובה מלאה ב-30-35% מתוכם, עם תגובה טוקסית נשלטת כגון פריחה עורית, עייפות כאבי מפרקים, וגידולי עור בדרגה נמוכה (Tiacci וחב' ב-Leukemia משנת 2021, Handa וחב' ב-Blood משנת 2022, ו-Blay וחב' ב-ESMO Open משנת 2023).
חציון משך התגובה היה עד 1.5 שנה. במקרים של relapse הטיפול עם vemurafenib נמצא יעיל בהפגת ציטופניות, אך משך התגובה היה איטי יותר, הביא לפחות מקרים עם תגובה מלאה, והיה פעיל לתקופה קצרה יותר לאחר הפסקת הטיפול עם התרופה.
למרות שמחקרים רטרוספקטיביים עם טיפול יחידני עם verumafenib או עם dabrafenib, מציעים תגובה דומה של יעילות מעכבי BRAF במינונים נמוכים מאלה שהיו בשימוש בניסויים שתוארו למעלה, כישלון הטיפול עם vemurafenib פלוס rituximab נמצא במתאם עם מתן מינון נמוך יותר של vemurafenib שנקבע על ידי הטוקסיות של הטיפול (Tiacci וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
קביעת המינון ומשך התרפיה עם מעכבים של BRAF או באופן יחידני או במשולב עם rituximab קשה ללא ניסויים פרוספקטיביים המשווים באופן ישיר את היעילות והבטיחות של התרופות השונות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
01/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
