פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
בגלל המורפולןגיה הייחודית והתכונות הקליניות, לוקמיה של תאים שעירים Hairy-cell leukemia (להלן HCL) מוכר כיישות נפרדת החל משנת 1958 (Bouroncle וחב' ב-Blood משנת 1958).
באותו זמן, בגלל חסר בסמנים אימונולוגיים, נקבע המושג רטיקולו-אנדותליוזיס לויקמי.
השםHCL הוצע ב-1966 על ידיSchrek ו-Donnelly במאמר שפרסמו באותה שנה על בסיס השלוחות הציטופלזמטיות שהתגלו בדם של 2 מטופלים. המקור התאי של HCL היווה מקור לוויכוח שנים רבות, כאשר רוב המחקרים דגלו במקור מונוציטי של תאי לויקמיה כיוון שאלה מסוגלים לבלוע חלקיקי latex.
תאי B כמקור של HCL הוכח על ידי ההדגמה של re-arrangement שבטי של הגנים המקודדים לאימונוגלובולין (Korsmeyer וחב' ב-Proceedings of the National Academy of Science USA משנת 1983), מה שהוכח לאחר מכן על ידי ביטוי של סמני תאי-B.
ההתקדמות בתחום הסמנים התממשה בטיפול של HCL עם אינטרפרון α בשנות ה-80 (Qusada וחב' ב-Journal of England of Medicine משנת 1984), לאחר הכנסת אנלוגים של פורינים (Spiers וחב' באותו כתב עת משנת 1987, ו-Piro וחב' באותו כתב עת משנת 1990).
יחד עם זאת, הנגע הגנטי של HCL נותר מסתורי במשך למעלה מ-50 שנה, עד שנת 2011 עם הממצא שהמוטציה BRAF V600Eהמובילה לשפעול קונסטיטוטיבי של מסלול האיתות RAF-MEK-ERK היא סומטית ונוכחת כמעט בכל המטופלים עם HCL (Tiacci וחב' באותו כתב עת משנת 2011).
תגלית זו קידמה במהירות את הפיתוח של בדיקות ותרפיות במטופלי HCL כאשר כולן התמקדו ב-BRAF (Falini וחב' ב-Blood משנת 2016, ואותו חוקר ב-Blood משנת 2022).
אפידמיולוגיה ומאפיינים קליניים:
HCL הוא סרטן אינדולנטי של תאי B קטנים ובוגרים, בעל שלבים של משברים ורמיסיות בתגובה לטיפולים, והוא נחשב לסרטן יחסית נדיר המהווה 1.4% מכל הלויקמיות (Teras וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 2016).
השכיחות של HCL היא 0.28-0.30 מקרים לכל 100,000 איש מדי שנה באירופה ובארה"ב (Gatta וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2011). באסיה, באפריקה ובארצות ערב שכיחות המחלה נמוכה יותר.
כתוצאה מהטיפולים למרות היותם יעילים המחלה אינה מתפוגגת, כאשר מטופלים עםHCL לרוב לוקים במשברים (relapses). לפיכך ה-prevalance שלHCL גבוהה באופן ניכר משכיחות המחלה (3.12 מקרים לכל 100,000 איש באירופה, עם בערך 15,000 מקרים בשנת 2008). מקרים נדירים של HCL משפחתי תוארו אף הם (Pemov וחב' ב-Leukemia משנת 2020).
הגיל הממוצע של מטופלים בשעת אבחונם הוא בין 55-60 שנה רובם גברים עם יחס של גברים לנשים של 1:4.
המחלה אינה מתרחשת בקרב ילדים.
לאחר תרפיה יחידנית עם אנלוג של פורין, הזמן הדרוש לטיפול קו-שני ארוך יותר בין הנשים הצעירות מגיל 60 שנה בהשוואה לגברים באותו גיל (Epperla וחב' ב-American Journal of Hematology משנת 2023).
מאז הכנסת הטיפולים עם אנלוגים של פורין, תוחלת החיים של מטופלים עם HCL דומה לזו של האוכלוסייה הבריאה (Dinmohamed וחב' ב-Blood משנת 2018, Benz וחב' ב-Blood Advances משנת 2020 ו-Bohn וחב' ב-Cancers שנת 2022).
HCL הוא נגע סרטני נדיר, מכאיב במקצת של תאי B בוגרים עם שלוחות דמויות שיער מפני התא, הנעים בצירקולציה ומסתננים בעיקר למח העצם ולטחול.
HCL מתאפיין על ידי ציטופניה וטחול מוגדל, עם מהלך משברי ורמיסיה בתגובה לטיפול, ותוחלת חיים כמעט נורמלית עם הטיפולים העדכניים. המוטציה ב-BRAF V600E המשפעל קינאזה היא הסיבה הגנטית הגורמת ל-HCL.
לפחות ב-95% מהמקרים. בדיקת המוטציה האמורה, וכן בדיקת סמנים אחרים כגון annexin A1, מאפשרת אבחון דיפרנציאלי של המחלה ולהבדיל בינה לבין splenic marginal zone lymphoma. כימותרפיה מיאלו-טוקסית, עם cladribine או עם pentostain באופן יחידני או במשולב, ביחד עם הנוגדן החד-שבטי המכוון כנגד CD20, הם טיפול סטנדרטי במטופלים עם HCL.
טיפולים לא כימותרפיים המבוססים על מעכבי BRAF כגון vemurafenib או dabrafenib, משמשים באופן מוגבר בחולי HCL הנמצאים ב-relapse או שאינם מגיבים לתרופות אחרות.
מטופלים עם HCL מאופיינים על ידי ציטופניה בדרגות שונות ואחוז קטן של תאים לויקמיים בדם ההיקפי, אך לויקוציטוזיס עם מספר גדול יותר של תאי HCL בצירקולציה מופיע ה-10-15% של המטופלים.
כמעט בכל המקרים מוצאים מונוציטופניה.
טחול מוגדל שכיח ומופיע ב-0-85% מהמטופלים, כאשר הטחול עלול להיות מוגדל ביותר ועלול לגרום לאי-נוחות בטנית בצד הבטן העליונה ואפילו אוטם של הטחול. תסמינים קונסטיטוציוניים כגון איבוד משקל והזעות לילה נדירים.
תסמינים כגון ציטופניה כגון דימומים, חולשה ואינפקציות, קשורים למעורבות של מח העצם ולטחול המוגדל. כיוון שנויטרופניה הקשורה למחלה בנוסף למונוציטופניה ולחסר ארוך טווח של תאי T המושרה על ידי אנלוגים של פורינים (Seymour וחב' ב-Blood משנת 1994), בערך 29-3% מהמטופלים עלולים לסבול מאינפקציות אופורטוניסטיות במהלך המחלה (Kraut ב-Leukem Lymphoma משנת 2011).
מעורבות של קשרי לימפה ומח עצם אינו שכיח במטופלים עם HCL (ללTadmor ו-Polliack ב-Best Practical Research & Clinical Hematology משנת 2015), אך נוטה להופיע במצבים של relapse.
מצבים של לימפאדנופתיה ונגעים ליטיים בשלד, עלולים לדמות מצבים של לימפומה ושל multiple myeloma (Cailly וחב' ב-Clinical Case Report משנת 2023, ו-Notarfranchi וחב' ב-Lancer Oncology משנת 2019). התבטאויות אוטואימוניות כגון vasculitis דווחו מדי פעם במטופלים עם HCL (Robak וחב' ב-Annals of Hematology משנת 2021). בערך ב-20% מהמקרים HCL מאובחן במקרה לאחר בחינה שגרתית של מצבי ציטופניה או טחול מוגדל.
HCL מאופיין על ידי מעורבות של מח העצם, הטחול ודם היקפי עם תאי B קטנים-עד-בינוניים בגודלם שהגרעין שלהם סגלגל או קטוע עם כרומטין הומוגני ללא גרעינון ברור.
התאים הלויקמיים מכילים שלוחות דקות vבולטות מפני התאים, שניתן לראותם במשטחי דם היקפי. ביופסיה של מח העצם מראה בדרך כלל מתווה היסטולוגי דמוי "ביצה מטוגנת", כתוצאה מכמות גדולה יחסית של ציטופלזמה הממוקמת בין הגרעינים של תאי הסרטן (Wotherspoon וחב' ב-Best Practical Research in Clinical Hematology משנת 2015).
במקרים מסוימים, מתווה ההסננה הוא אינטרסטיציאלי, כאשר במקרים אחרים מח העצם עובר הסננה דיפוזית. מספר קטן של מקרים מאופיינים על ידי מח עצם היפו-תאי באופן בולט, באופן שעלול להידמות לאנמיה אפלסטית, אלא אם כן מתבצעת צביעה אימונו-היסטו-כימית (Salib ו-Hussein ב-Blood משנת 2021).
סיבי reticulin מוגברים בדרך כלל והם כנראה הסיבה לאספירציה של מח העצם שמוצאים לעתים קרובות בחולי HCL.
תאי HCL מבטאים באופן חזק את כל הסמנים הנורמליים של תאי B, הכוללים את CD19, CD20, CD22, PAX5 ו-,CD79a אך גם מאופיינים על ידי פרופיל אימונו-פנוטיפי לקוי עם חיוביות של CD103, CD25, CD11c ו-CD123. תאי HCL גם חיוביים ל-DBA44, FMC7, CD200 ו-T-bet. Cyclin D1 מבוטא באופן משתנה, כתוצאה משפעול של mitogen-activated protein kinase (להלן MAPK) על ידי המוטנט BRAF ולא על ידי טרנס-לוקציה של t(11:14)(q13;q32), כאשר האחרונה אופיינית ל- mantle-cell lymphoma. Annexin A1 והמוטנט BRAF V600E מתגלים בצביעה אימונו-היסטו-כימית של מח העצם, הם הסמנים הרגישים והספציפיים ביותר של HCL (Famini וחב' ב-Lancet משנת 2004, Turkhia וחב' ב-American Journal of Clinical Pathlogy משנת 2015, ו-Andrulis וחב' ב-American Journal of Surgical Pathology משנת 2012).
BRAF V600E ניתן לזיהוי ללא חודרנות בדגימות דם מלא על ידי בדיקות מולקולריות רגישות כגון PCR או deep sequencing התואמים את תאי HCL בצירקולציה (Tiacci וחב' ב-Blood משנת 2012, ו-Durham וחב' באותו כתב עת משנת 2017).
HCL המתקבל שלילי בבדיקת annexin 1 או בבדיקת BRAF V600E נדיראם כי הוא נותר חיובי כלפי סמנים אחרים (Simonetti וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2018).
תרפיה של הקו הראשון:
"עקוב והמתן" היא האסטרטגיה המועדפת ל-10-20% מהמטופלים ללא ציטופניות משמעותיות הקשוות ל-HCL, דהיינו אלה עם רמת המוגלובין הגבוהה מ-10 גרם לדציליטר, ספירה אבסולוטית של נויטרופילים מעל 1,000 למיקרוליטר, וספירת טסיות הגבוהה מ-100,000 למיקרוליטר, וללא טחול או כבד מוגלים באופן סימפטומטי, הישנות של אינפקציות, וללא תסמינים קונסטיטוציוניים.
במקרה של מטופלים שמצבם מחייב תרפיה, אנלוגים של פורין מאוד יעילים.
ב-HCL רמיסיה מוחלטת מוגדרת במקרים של רמת המוגלובין מעל 11 גרם לדציליטר, ספירת נויטרופילים מעל 1,500 במיקרוליטר, וספירת טסיות מעל 100,000 למיקרוליטר, ללא טחול מוגדל ונמוש, ולא תאי שערה הנצפים בביופסיה של מח עצם או במשטח דם, ללא עזרה של טכניקות אימונו-פנוטיפיות, למרות שמחלה שארית מינימלית יכולה להתגלות באמצעות על ידי immunophenotyping או טכניקות מולקולריות (Grever וחב' ב-Blood משנת 2017).
לאחר מהלך של טיפולים עם אנלוגים של פורין, ההישרדות החופשית מ-relapse יציבה לאורך זמן בדרך כלל, עם משך ממוצע של מעל 10 שנים, והיא ארוכה פי-5 מרמיסיה מוחלטת מאשר רמיסיה ללא טיפולים אלה (Dearden וחב' ב-Leukemia & Lymphoma משנת 2011, Broccoli וחב' ב-Blood Advances משנת 2022, ו-Pagano וחב' ב-Blood Cancer משנת 2022).
נדון בלוקמיה של תאים שעירים Hairy-cell leukemia במאמר המשך חלק ב׳.
בברכה, פרופ׳ בן-עמי סלע.
24/11/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
