לא כל רגישות לגלוטן היא מחלת צליאק, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

קריאת חלק ב'
לחץ כאן       לקריאת חלק א' לחץ כאן

אבחון ואשרור של NCGS: 
עד כה לא זוהו ועברו תיקוף (validation) סמנים לאבחון NCGS. 
הקלינאים אמורים לחשוד במציאות התרחיש המדובר כאשר המטופל סובל מתסמינים
גסטרואנטראליים או כאלה שמחוץ למערכת הגסטרואנטראלית המראים שיפור עם מעבר לדיאטה
נטולת גלוטן. 

כיוון שתסמינים אלה יכולים להופיע גם במחלת צליאק או במידה קטנה יותר במצבי אלרגיה
לחיטה, יש לשלול את 2 האפשרויות האחרונות על ידי בדיקות סרולוגיות או היסטולוגיות.
עד שיימצא סמן מעבדתי אמין הספציפי ל-NCGS, האבחון של NCGS למטרות מחקר יכול להתבצע על ידי בדיקה הידועה כ-double-blind cross-over
gluten challenge על פי Fasano וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015.
בבדיקה זו נותנים למטופל באופן סמוי כ-8 גרם גלוטן (על ידי האכלתו ב-2 פרוסות לחם
רגיל), או פלצבו, למשך שבוע ימים, ולאחריו להחזיקו משך שבוע ללא גלוטן. התסמינים
נצפים במהלך השבוע בו מקבל הנבדק גלוטן.  

הטיפול:
נכון להיום הטיפול הזמין היחיד במפגעים מצריכת גלוטן הוא בהימנעות מצריכתו, אם כי
מסגרת הזמן להימנעות זו תלויה ומשתנה בהתאם למפגע הספציפי. כיוון שמקובל ש-NCGS עשוי להיות תרחיש זמני, ולכן המלצת המומחים היא שדיאטה נטולת-גלוטן
בתרחיש זה תהיה מוגבלת רק לפרק זמן של 12-24 חודשים, לפני בחינה מחודשת לסובלנות
לגלוטן.
יחד עם זאת, בהתבסס על חומרת התסמינים יש מטופלים עם NCGS שיעדיפו להתמיד בדיאטה נטולת הגלוטן באופן תמידי. לגבי אלה עם
מחלת צליאק של ממש, ההמלצה להתמיד בדיאטה נטולת גלוטן היא הפתרון היעיל היחיד, אם
כי הוא עלול להיות קשה ליישום, שכן ישנן כמויות קטנות של גלוטן במספר פריטי מזון
המוגדרים כנטולי-גלוטן (Snyder וחב' ב-Pediatrics משנת 2016, ו-Pietzak ב-Gastroenterology משנת  2005).  
 

ההתנהלות במצבים חריפים או ארוכי-טווח של מחלת צליאק:
בחולי צליאק סמנים תזונתיים צריכים להימדד עם אבחון המחלה, כדי
להיווכח על מידת החסר שלהם בגין בעיות הספיגה הלקויה.
מקץ שנה לאחר האבחון יש לחזור על מדידת סמנים אלה, כדי להיווכח בין היתר אם
המטופלים אמנם דבקים בדיאטה נטולת הגלוטן, באופן שאמור לשפר את הספיגה. עד ל-28%
מהילדים המאובחנים עם צליאק,לוקים בחסכים תזונתיים, כמו חסר ברזל (28% מתוכם), חסר
פולאט (14%), חסר ויטמין B12 ב-1% מתוכם וחסר ויטמין D (עם 27%).
מבוגרים הלוקים בצליאק חסרים פולאט (20% מתוכם), ויטמין B12 (עם 19% מתוכם), אבץ (67%), וב-32% מתוכם יש חסר ברזל.
גדילתם של ילדים עם צליאק חייבת להיות מנוטרת באופן תקופתי וסדיר, ואצלם גם מומלץ
לבצע אחת לתקופה בדיקה היסטולוגית לוודא את התאוששות רירית המעי. מומלץ כמו כן
למבוגרים מאובחני-צליאק בני 30 שנה ומעלה לבצע בדיקה של צפיפות העצם עם האבחון
ושנה לאחר המעבר לדיאטה נטולת-גלוטן (Pantaleoni וחב' ב-ScientificWorldJournal משנת 2014).

מעקב סרולוגי בחולי צליאק: 
יש לבצע בנסיוב מדידה של נוגדנים כנגד אנטיגנים ספציפיים לצליאק אחת
ל-6-12 חודשים לאחר התחלת הדיאטה נטולת הגלוטן עד לשלש שרמת נוגדנים אלה מגיעה
לרמה הנורמאלית המקובלת. 

נרמול רמת נוגדנים אלה אמורה להעיד על כך שרירית המעי השתפרה. יש לציין יחד עם
זאת, למרות שהמלצות איגודי הגסטרו-אנטרולוגים השונים מתייחסות לסמנים הסרולוגיים
כאמות מידה המשקפות נכונה את היענות המטופלים לדיאטה נטולת הגלוטן ולהתאוששות
רירית המעי, מבדקים אלה לא עברו תיקוף למטרות ניטור אלה.
יתרה מזאת, מחקרים עדכניים מדווחים שהרגישות של בדיקת IgA tTG לזיהוי אנטרופתיה בחולי צליאק שעברו לדיאטה נטולת גלוטן נעה רק
בין 43-83%, שאינה רגישות אידיאלית למטרה זו (Wecsai וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2014, ו-Leonard וחב' ב-Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 2017).

ביופסיות בחולי צליאק:
נראה אם כן שהבדיקות הסרולוגיות השרירות אינן מתאימות לנבא את
התאוששות רירית המעי בהיצמדות לדיאטה נטולת-גלוטן (Mahadev וחב' ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2017).
למרות שהנתונים להערכה של התאוששות רירית המעי בילדים עם צליאק מוגבלים, נתונים
קודמים רמזו לכך שהתאוששות זו מלאה ומהירה יותר בילדים בהשוואה למבוגרים (Dickey וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2000). נתונים עדכניים יותר מצביעים על כך שרק ב-5-19% מבין
הילדים עם צליאק המקפידים על דיאטה נטולת גלוטן, עדיין מוצאים אנטרופתיה עיקשת
למרות הטיפול האמור שנה לאחר תחילתו.
במבוגרים, ללא כל קשר לרמות הנמדדות של IgA tTG, בין 25-40% לא השיגו
התאוששות של רירית המעי אפילו שנתיים מהתחלת הדיאטה נטולת הגלוטן (Ciacci וחב' ב-Digestion משנת 2002, ו-Rubio-Tapia וחב' ב-American Journal of Gastroenterology  משנת 2010).

הקהיה עיקשת של סיסי המעי נמצאה שכיחה יותר בגברים, ובמאובחני צליאק
בגיל מתקדם, וכן במטופלים עם רמת השכלה נמוכה יותר (Lebwohl וחב' ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2014).
בהינתן ממצאים אלה, מעקב אנדוסקופי לוודא התאוששות של רירית המעי מומלץ במטופלים
מבוגרים במספר מרפאות ייעודיות של צליאק.
בנקודת זמן זו, חלופות טיפוליות בחולי צליאק עם ממצאים פתולוגיים של רירית המעי
למרות דיאטה נטולת גלוטן, כוללות הקפדה על דיאטה בה ה"זיהום" עם שיירי
גלוטן מועט ביותר, המורכבת מפירות טריים, ירקות, בשר, וטיפול עם תכשירים מדכאי
מערכת החיסון כגון budesonide (על פי Hollon וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2013, ו-Jamma וחב' ב-Journal of Clinical Gastroenterology משנת 2011). 

תחלואה בחולי צליאק:
מחקר משנת 2008 של Cosnes וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology, קבע שיישום דיאטה נטולת גלוטן בחולי צליאק, עשוי להוות בעל השפעה
המגינה מפני מחלה אוטו-אימונית כגון תירואידיטיס עם משמעותיה לגבי בלוטת התריס.
מחקרים מדווחים על סיכון מופחת להתפתחות מפגעים אוטו-אימוניים במטופלים בדיאטה
נטולת גלוטן (6%) בהשוואה לאלה שאינם מקפידים על דיאטה זו לפחות למשך תקופה של 10
שנים (15.6%). בנוסף, 2 מחקרים מאיטליה הצביעו על כך שדיאטה נטולת גלוטן עשויה
להפחית את רמתם של נוגדנים אוטו-אימוניים המכוונים כנגד בלוטת התריס, אם כי לא
ברור עדיין האם ממצא זה מגן בפני היפו-תירואידיזם או היפר-תירואידיזם (Ventura וחב' ב-Journal of Pediatrics משנת 2000,ו-Toscano וחב' ב-American Journal of Gastroenterology מאותה שנה).
גברים עם מחלת צליאק בלתי-מאובחנת, סובלים בשיעור גבוה יותר מאוסטאופורוזיס
ומהיפותירואידיזם, ויש להם מסת-גוף (BMI) נמוכה יותר, כמו גם רמות
נמוכות יותר של פריטין ושל כולסטרול, זאת בהשוואה לנשים עם מחלת צליאק בלתי
מאובחנת (Bai וחב' ב-Scandinavian Journal of
Gastroenterology משנת 2005). כמו כן בעיות
פריון והפלות חוזרות מדווחות כתרומה אפשרית של מחלת צליאק (Martinelli וחב' ב-Gut משנת 2000). 

תמותה במחלת צליאק:
מספר מחקרים בחנו את התמותה במחלת צליאק בלתי-מאובחנת. התוצאות היו
חלקות בכך שחלק מהמחקרים הצביע על תמותה מוגברת (Rubio-Tapia וחב' ב-Gastroenterology משנת 2009), בעוד שמחקרים
אחרים לא הראו כל השפעה על שיעורי התמותה (Canavan וחב' ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2011, ו-Godfrey וחב' ב-Gastroenterology משנת 2010).
מטה-אנליזה עדכנית הראתה שסך הסיכון לממאירות במטופלים עם מחלת צליאק מאובחנת לא
היה גבוה יותר מאשר מהסיכון לממאירות באוכלוסייה הכללית (Tio וחב' ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2012). יחד עם זאת, סוגי סרטן
אינדיבידואלים כגון לימפומות או סרטני המעי לסוגיהם כן מראים קשר חיובי עם מחלת
צליאק (Green וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2003). נציין יחד עם זאת ש-Elfstom וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2012, לא מצאו עלייה כזו
בממאירות. 

שאלות מעשיות הקשורות לצליאק:
האם בני משפחה של פרטים מאובחנים עם מחלת צליאק צריכים להיבדק גם כן?
בני-משפחה מהדרגה הראשונה של חולי צליאק, הם בעלי סיכון של פי-15-25 להיות אף הם
חולים במחלה בהשוואה למשפחות ללא צליאק, בהתבסס על הגנטיקה שלהם (Lionetti וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
מסיבה זו, הקולג' האמריקני לגסטרואנטרולוגיה ממליץ לבדוק בני משפחה מדרגה ראשונה
אף אם אינם מראים כל תסמינים.
ההמלצות הן להתחיל התחלת הבדיקות כבר בגיל 3 שנים, ואם הבדיקות הסרולוגיות מתקבלות
שליליות, מומלץ לחזור עליהן אחת למספר שנים.
יחד עם זאת, כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות (USPSTF) פרסם לאחרונה המלצות השוללות ביצוע בדיקות אלה בבני משפחה נטולי
תסמינים, כיוון שאין די ראיות לתועלת שניתן להפיק מביצוען (Bibbins-Domingo וחב' ב-JAMA משנת 2017, ו-Choung ו-Murray באותו כתב עת ובאותה
שנה). 

מתי יש טעם לבצע בדיקות לגנוטיפים HLA-DQ2 ו-HLA-DQ8 ?
מבחינה קלינית, בדיקה גנטית זו עשויה להיות לעזר על מנת להחליט אם
הנבדק בקבוצת סיכון לצליאק, כמו בני משפחה מדרגה ראשונה, או אלה עם מחלת תירואיד
אוטו-אימונית. בדיקה גנטית זו יכולה להתבצע גם באלה המהססים להתחיל עם דיאטה נטולת
גלוטן.
אם תוצאות בדיקות גנטיות אלה מתקבלות שליליות, אין צורך בבדיקות המשך. יש הממליצים
על בחינת 2 הגנוטיפים האמורים במקרים מסובכים, כאשר התוצאות של הבדיקות הסרולוגיות
אינן תואמות את הממצאים ההיסטולוגיים.
אם הנבדק מתקבל חיובי לנוכחות שני הגנים הללו, ואין לו כלל תסמינים, הוא ודאי נכלל
ב-40% מהאוכלוסייה עם שני גנוטיפים אלה, שאינם חולי צליאק, והם אינם נדרשים
למגבלות דיאטתיות. 

מהי דרגת השכיחות של אנמיה על רקע חסר ברזל או של אוסטאופורוזיס במחלת
צליאק?
בעת אבחון מחלה זו, בערך 28% מהילדים המאובחנים לוקים בחסר ברזל, וכ-9% מתוכם
לוקים באנמיה מחוסר ברזל.
בין המבוגרים המאובחנים עם צליאק, כ-32% לוקים באנמיה מחוסר ברזל, מה שמציב את
מחלת צליאק במקום השני בין הסיבות לאנמיה זו לאחר שלשולים כרוניים (Green וחב' ב-Digestive Diseases משנת 2015).
מטופלים עם אנמיה מחוסר ברזל מסיבה בלתי מוסברת, ואשר אינם מגיבים לטיפול פומי
בתכשירי ברזל, צריכים להיבדק לאפשרות של מחלת צליאק.
בין המבוגרים, כ-10% מראים סימני אוסטאופורוזיס בעת אבחון מחלת צליאק. לכן יש
המצדדים בבדיקות לאפשרות של צליאק במקרים של שברי עצם ספונטניים ובלתי מוסברים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.