כמה עובדות על נגיף דלקת הכבד הנגיפית מסוג Hepatitis C – C והטיפול העדכני בהידבקות בו

כמה עובדות על נגיף דלקת הכבד הנגיפית מסוג Hepatitis C – C והטיפול העדכני בהידבקות בו

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

השבוע סערו כאן הרוחות עם גילוי האפשרות שעשרות ואולי אף יותר, מטופלים בבית-חולים, נדבקו בנגיף הפטיטיס C, כתוצאה מפעולה לא נאותה של רופא המודבק בנגיף זה, שהיה בין השאר מכור לחומרי ההרדמה. לכאורה נעשה שימוש באותן מחטים להזרקה עצמית על ידי אותו רופא, ולהרדמת המטופלים לפני ניתוחים או טיפולים חודרניים אחרים. בתחילתה של חקירת המקרה קשה לצפות את מסקנותיה, אך חשוב לעדכן את הציבור בעובדות יסוד על הביולוגיה של הנגיף הפטיטיס C, בעיות החיסון נגדו שלא קיים כרגע, הטיפול התרופתי וסיכויו של הנדבק מבחינת מהלך ההדבקה וסיבוכיה.

הנגיף הגורם לדלקת הכבד הנגיפית מסוג C (להלן HepC) הוא אחד הגורמים העיקריים למחלת כבד כרונית בעולם, ועל פי הערכות שונות נגועים בו בין 120 ל-300 מיליוני אנשים. כאשר המחלה אינה מתגלה או מטופלת היא עלולה להתפתח בשלבים למצב של לייפת הכבד (פיברוזיס או הצטלקות), לצמקת או שחמת הכבד (צירוזיס), לכּשֶל כבדי ואף לקרצינומה של הכבד (הֶפּאטוֹמָה). בניגוד לדלקת הכבד הנגיפית מסוג B, ההידבקות ב-HepC אינה מוגבלת בעיקר למדינות המתפתחות, כאשר במדינה כבריטניה מעריכים שעד 0.7% מהאוכלוסייה בשנת 2000 הייתה מודבקת בנגיף. ההידבקות ב-HepC והתפשטותו מתבצעת כמעט באופן מוחלט על ידי מגע ישיר בדם. כ-15% מכלל האנשים הנגועים בהפאטיטיס C במדינות צפון אירופה עדיין שייכים לדור שהודבק בעירויי דם במהלך שנות ה-70 וה-80 עוד לפני שנעשה סינון קפדני ובדיקה של דגימות הדם הנתרם לנוכחות הנגיף HepC שהרי זה התגלה רק בשנת 1989. כיום שיעור ההידבקות בעירוי דם של מנות-דם נגועות בנגיף ירד עד כדי 0.04% מכלל העירויים. כ-74% מכלל ההדבקות בנגיף כיום הם על ידי שימוש משותף של מזרקים על ידי מכורים לסמים. העברת הנגיף מאישה מודבקת בו בשעת הריונה ליילוד פחות שכיח אך עדיין מהווה כמחצית האחוז מכלל ההדבקות באוכלוסייה. העברת הנגיף HepC במגע מיני מתרחשת אם כי לא שכיחה, ופחות מ-5% מכלל בני הזוג קבועים נדבקים בנגיף בדרך זו. ראוי לציין במיוחד בימים אלה, שסקירה של 1500 בריטים מודבקים בנגיף HepC העלתה ש-51 מתוכם או 3.4% נדבקו כתוצאה מקעקוע עורי (tattoo) על מדרכת-רחוב, אחוז מפתיע ומדאיג לאור הפופולאריות הגואה של פולחן חברתי זה.

בגלל האופי הבלתי-תסמיני של הידבקות ב-HepC לעתים עד שנים רבות מן ההידבקות בנגיף, חיונית גישה כלל אוכלוסייתית של סריקה של דגימות דם (screening) לגילוי הנגיף. דווקא בהפאטיטיס C בשלב פעיל של התרחשות תהליך דלקתי בכבד, אחד הסמנים המעבדתיים המובהקים ביותר לתפקודי כבד, האנזים ALT או בשמו האחר GPT, אינו מוגבר ברמתו בבדיקת הדם השִגרתית, מה שעלול להקשות על זיהוי של פעילות כבד חריגה. נגיף HepC נחשב עד היום לנגיף "מתעתע" בכך שהוא עלול להדביק מבלי להשאיר רישומו שנים רבות, אם בכלל. זו אולי גם אחת הסיבות לגילויו המאוחר יחסית על ידי Choo בשנת 1989, אם כי כבר ב-1975 נכתב המאמר הראשון בו התנבא Alter על מציאות נגיף העלול לגרום לדלקת כבד כרונית , ואז הוא הוגדר בדרך השלילה כנגיף Non-A, non-B, כלומר נגיף הפאטיטיס שאינו אחד משני הנגיפים שהיו ידועים אז, מסוג A ו-B. ואמנם הדבקה ב-HepC, מהלכה אינו צפוי מראש: ב-15% מהמקרים הנגיף מנוטרל לחלוטין באופן שלא יביא בעתיד לכל תופעות קליניות, אם כי ב-85% מהמקרים מתפתחת הדבקה כרונית. רק להמחיש את האופי הכרוני של הדבקה זו די אם נציין שבממוצע חולפות 30 שנה מזמן ההדבקה בנגיף עד להופעת צמֶקֶת כבדית. הגורמים העיקריים הכרוכים בסכנה מוגברת למחלת הכבד מ-HepC הם גיל שמעל 40 שנה, צריכה מרובה של אלכוהול ומין זכר. במסלול האיטי של הנזק הכבדי המתהווה על ידי נגיף זה, מופיע אחר מספר שנים בקצב איטי עד מתון מצב של ליֶיפֶת הכבד (hepatic fibrosis), ורק כ-35 עד 50% מכלל אלה שהגיעו לשלב לייפת הכבד מגיעים בהמשך המסלול לשלב צמקת הכבד. בין 5 עד 15% המקרים מתפתח לשלב של החמרה נוספת של צמקת הכבד או בהופעת שאת סרטנית של הכבד (הפאטומה). צמקת הכבד כתוצאה מהידבקות ב-HepC, מהווה כיום את הסיבה הנפוצה ביותר להשתלת כבד ברוב הארצות.

השלב המעבדתי הראשון לאחר ששוללים מחלות כבד אחרות, הוא בניסיון לאתר בנסיוב הנבדק נוגדנים המגיבים עם אנטיגנים חלבוניים של הנגיף בשיטת ELISA. מבדק מעבדתי מאוד רגיש וסגולי הוא במציאת עותקים של חומצת הגרעין של הנגיף RNA בדם המתבצע בשיטה המאוד רגישה של PCR או polymerase chain reaction, ושיטה זו מאפשרת הן לזהות הדבקה בנגיף, וכן מצביעה על כמות הנגיף השְאֵרי בדם במהלך הטיפול האנטי-נגיפי. בהתאם לשני מבדקים אלה, נקבע המשך המעקב: אם ה-PCR נמצא חיובי, בלי כל קשר לתוצאות מבחני המעבדה לתפקודי הכבד, תתבצע ביופסיה של הכבד להערכת דרגת הפיברוזה שלו, ואת תוצאות ביופסיה זו מבטאים בסולם ע"ש Knodell. אם תוצאת הביופסיה מתונה יחסית (מתחת לדרגה 6 בסולם Knodell), ממשיכים בשיגרה של בדיקת מעבדה לתפקודי הכבד אחת ל-3 חודשים, בעיקר בבדיקת פעילות האנזים גאמה-גלוטמיל-טרנספראזה. כן מומלץ לחזור על הביופסיה מקץ שנתיים אם יש החמרה בתסמינים קליניים או אם רמת האנזים ALT הדם עלתה פי-שתיים מרמתו ההתחלתית. אם לעומת זאת, ביופסיית הכבד נותנת תוצאה השווה או גבוהה לדרגה 6 בסולם Knodell, יש להתחיל בטיפול התרופתי.

עד אמצע שנות ה-90 הטיפול היחיד הזמין היה אלפא-אינטרפרון, אך טיפול יחיד זה יעילותו הייתה מוגבלת: רק ב-10 עד 20% בלבד מהמטופלים הושגה תגובה יעילה המוגדרת כהיעדר RNA של הנגיף ששה חודשים ומעלה לאחר הפסקת הטיפול. HepC הוא נגיף Flavi, המורכב מסליל יחיד של RNA. עד כה זוהו למעלה ממאה זנים של הנגיף, והם סווגו לשישה גנוטיפים עיקריים המפוזרים באזורים שונים בעולם, ומסתבר שחלק מגנוטיפים אלה "אלימים" יותר, ומגיבים פחות טוב לטיפול באינטרפרון, כמו גנוטיפ II בו מושגת השפעה חיובית רק ב-9% מהמטופלים. התוספת לקראת סוף שנות ה-90 של ribavirin או בשמו האחר tribarvirin כטיפול משלים לאינטרפרון, שיפר באופן משמעותי את השפעת הטיפול, אם כי הגנוטיפ של HepC ממשיך לקבוע את יעילותו. באופן כללי ניתן לקבוע ש-30 עד 40% מכלל המטופלים יכולים לצפות לריפוי המתבטא באי היכולת לגלות בדם עותקי RNA נגיפי לאחר תקופה ארוכה. בחלק המודבקים בנגיף זה בגנוטיפים מסוימים, ניתן להגיע לשיעורי ריפויי של 80-90%, אם כי בגנוטיפים של I עד IV התגובה לטיפולים נמוכה. מחקר רב-מוסדי שנערך במספר מדינות באירופה הצביע על כך שאין יתרון לטיפול המשולב מעבר ל-6 חודשים באותם מטופלים בעל תגובה "חיובית", ואילו באלה עם תגובה חלשה יותר ניתן להמשיך עד 12 חודשי טיפול, על מנת לשפר את סיכוייהם ל"טיהור" מוחלט של הנגיף.

לאחרונה הוכנס לשימוש סוג מתקדם של אינטרפרון הידוע כ-PEG interferon alfa, שהוא למעשה תרכובת של אינטרפרון עם הפולימר פולי-אתילן-גליקול, ומסתבר שאינטרפרון משופר זה אכן משיג יעילות ריפּויִית טובה בהרבה בהשוואה לאינטרפרון המקורי. האינטרפרון הוא למעשה ציטוקין שהשפעותיו הם בעיקר על מערכת החיסון (immunomodulator) וכן השפעה ישירה אנטי-נגיפית. Ribavirin לעומת זאת הוא למעשה אנלוג או חומר שבמבנהו הוא דמוי נוקלאוזיד מסוג purine שהוא אחד מאבני הבניין של חומצות הגרעין DNA ו-RNA, והוא מעכב את התרבות נגיף HepC בכך שהוא פוגע באנזים inosine monophosphate dehydrogenase, ובכך הוא פוגע בסינתזת חומצת הגרעין של הנגיף, RNA.

תופעות לוואי של הטיפולים: למעלה ממחצית המטופלים לראשונה בהזרקה של אלפא-אינטרפרון עלולים לחוש בטווח של 6-8 מההזרקה תופעות כגון כאבי ראש, חום, וכאבי שרירים , שהולכות ודועכות בהזרקות הבאות. לעתים יש תופעות לוואי כרוניות בעקבות הזרקות האינטרפרון המתבטאות 12 עד 24 שעות לאחר ההזרקה כגון עייפות, כאבי ראש דאגנות-יתר וקושי להתרכז. הטיפול ב-Ribavirin עלול לגרום לאנמיה המוליטית המביאה לצורך להפחית את מינון התרופה בערך ב-7 עד 10% מהמטופלים. הירידה הממוצעת ברמת הימוגלובין בדם היא של 2 עד 3 גר`/דציליטר לרמה הנמוכה מ-11 גר`/דציליטר, ב-4 עד 8 שבועות ראשונים של הטיפול. יש להקפיד להימנע מטיפול ב-ribavirin בתקופת ההריון, שכן לחומר זה יש השפעה טרטוגנית שעלולה לגרום למומים בעובר. צריך להדגיש שמטופלים המודבקים בנגיף HepC והנמצאים בטיפול המשולב, מחייבים התנזרות מצריכת אלכוהול בכמויות של 50 גר` ליום (כוסית קטנה אחת) או אף למטה מכך. לא רק שאלכוהול עלול להחליש את מערכת החיסון של הגוף, הוא עלול להגביר את תופעות הקלות של דיכאון ודאגנות כתוצאה מהטיפול המשולב.

רוב המטופלים בטיפול משולב של Peg-interferon ו-Ribavirin הראו תגובה מוקדמת ומהירה בהפחתת כמות ה-RNA הנגיפי שנמדדה בדמם בשיעור של בערך פי-100 נמוכה מרמתו טרם הטיפול. מטופל שאינו מראה תגובה כה מרשימה בשלב מוקדם של הטיפול יש לו סיכוי זעיר של כ-1.6% להראות תגובה יעילה של טיהור הנגיף מגופו אפילו בהמשך הטיפול המשולב. לדוגמא, מטופל המודבק עם נגיף (גנוטיפ 1), שנבדק לאחר 12 שבועות טיפול משולב ולא הושגה בו תגובה ניכרת של נסיגה ברמת הנגיף, יש להפסיק בו את המשך הטיפול שלא יועיל. לעומת זאת, מטופלים מודבקים עם גנוטיפים 2 ו-3, יגיעו תמיד לתגובה של נסיגה נגיפית יעילה לאחר 24 שבועות טיפול עם Peg-interferon ו-Ribavirin, ואין צורך לבדקם אחר 12 שבועות. מטופלים עם גנוטיפים 4, 5, ו-6 של הנגיף צריך לנהוג בהם כמו באלה עם גנוטיפ 1. מטופלים שאינם יכולים לקבל טיפול ב-Ribavirin (אלה הסובלים מאנמיה, מחלות הימוגלובין כמו תלסמיה ואנמיה חרמשית, כאלה עם אי-ספיקת לב מחלות כלי-דם מוחיים, הריון, ובעית כליות כרונית) כדאי שיטופלו ב-Peg-interferon בלבד, למרות שהתגובה פחות יעילה.

מטופלים עם תהליך פיברוטי מתון שלא הגיבו לטיפול הסטנדרטי המשולב, הם בדרגת סיכון נמוכה יחסית למחלת כבד מתקדמת. יתכן שכדאי לשקול המשך טיפול במינון נמוך של אינטרפרון כדי להמשיך בדיכוי הנגיף ולמנוע המשך התהליך הפיברוטי בכבד. כרגע מתבצעים שלושה מחקרים גדולים רב-מוסדיים שבוחנים טיפול דומה במינון אינטרפרון נמוך, לכאלה עם פיברוזיס מתקדם שאינם מגיבים לטיפול התרופתי המשולב. בימים אלה נבחנות מספר חלופות תרופתיות חדשות לטיפול ב-HepC, אך מעט מוקדם להעריך את יעילותן.

אין ספק שהדרך היעילה ביותר להילחם בפתוגן ברמת הסיכון של הנגיף HepC הייתה לחסן כנגדו את האוכלוסייה בכללותה, שהרי נתח המודבקים הסמויים בו בעולם כולו מוערך בין 3 ל-5% מכלל אוכלוסיית העולם. מדי שנה נדבקים בנגיף זה ברחבי העולם 3-4 מיליון בני-אדם: ב-15% מתוכם הנגיף ייעלם, בעוד ששאר הנדבקים ישמשו לו מאחסנים, סמויים בדרך כלל, לכל ימי חייהם. מפאת מאגר האוכלוסייה הסמוי עדיין נפטרים בארה"ב מדי שנה כ-10 אלפים בני-אדם ממחלות שמקורן ב-HepC. מגבלות של גישות טיפוליות חדשות בנגיף נובעות מהקושי לבצע ניסויים בבעלי חיים, שכן בעל החיים היחיד בניתן להדביקו ב-HepC הוא השימפנזה, אולם שימוש בקוף זה אינו ישׂים מסיבות אתיות, ועקב הקושי להחזיקו בתנאי מעבדה בהיקף נרחב. מִגבלה חשובה נוספת בחקר נגיף זה, היא היעדר מערכת של תרבית רקמה בה ניתן יהיה לגדל באופן אמין כמויות גדולות של הנגיף, אך הבעיה החמורה מכל היא הקושי לחסן כנגד נגיף זה. בניגוד לנגיף דלקת הכבד מסוג B, הפאטיטיס B, שחיסון נגדו מתבצע עם חלבון ריקומביננטי המבטא מרכיב במעטפת הנגיף, והוא מעורר תגובה חיסונית יעילה שבעקבותיה מנוטרל הנגיף, קיים קושי לחסן נגד HepC, שהוא נגיף RNA, בעל הטרוגניות גנטית רבה. בדומה לנגיף RNA אחר, HIV, גם HepC הוא בעל דרגת מוטציות גבוהה, ויש בו דרגת שוֹנוּת גבוהה המביאה ליצירה באדם של מספר רב של תת זנים. וכך, ההידבקות בגנוטיפ מסוים אינה שוללת הדבקה נשנית של אותו פרט בגנוטיפ זה או בגנוטיפים אחרים.

לאור הקשיים הרבים לחסן כנגד נגיף הפאטיטיס C, יש דיווחים בשנתיים האחרונות על מספר גישות מחקריות מבטיחות במטרה לקדם את נושא יצירת תרכיב יעיל כנגד נגיף זה, ונזכיר בקצרה כמה מהן:

א. הצליחו על ידי מניפולציה גנטית להכליא זן עכבר הפגום במערכת החיסון שלו עם זן עכבר אחר ליצירת בן-כלאיים טרנסגֶני בעל כבד פגום, שניתן להזריק לו בגיל רך תאי כבד אדם, הנקלטים בהצלחה ברקמת הכבד הפונדקאי. וכך נוצר עכבר הנושא כבד כּימֶרי, המכיל בין 15-50% תאי כבד פעילים של אדם. כאשר הוזרק לעכברים אלה נסיוב אדם המודבק ב-HepC, התפתחה ברוב העכברים הללו רמה משמעותית של הנגיף. יתרה מזו כאשר עכברים אלה טופלו באינטרפרון חלה בהם ירידה דרמטית של רמת הנגיף, מה שמעודד שמא יש לנו לראשונה אפשרות לפתח תרופות נגד נגיף זה ולבחון אותן במערכת של עכברים, ולא של שימפנזים.

ב. במקום הגישה הקלאסית של חיסון כנגד חלבוני המעטפת של HepC שלא צלחה בגלל המוטציות הרבות המשנות חלבונים אלה ללא הרף, מפתחים כעת גישה לחיסון עם חומצת הגרעין של הנגיף וזו "מגרה" תאים לימפוציטריים "מציגי-אנטיגן", המציגים את אנטיגן מעטפת הנגיף, החלבון ,E2 באופן יעיל למערכת החיסון התאית של פונדקאי כשימפנזה, וזו יוצרת נוגדנים הנראים מבטיחים ויעילים לנִטרול הדבקה של שימפנזים אלה בנגיף.

ג. אותר לאחרונה פפטיד המורכב מ-31 חומצות אמיניות המכונה HVR1 שהוא חלק חיוני במעטפת נגיף HepC. כאן פותחה טכנולוגיה עתידית הנשמעת מדהימה בתחכומה אך נראית גם מבטיחה ביותר, ובקצרה: החדירו בשיטות הנדסה גנטית את אתר HVR1 לתוך נגיף מוזאיקת הטבק TMV. נגיף ריקומביננטי זה הוחדר לתאי צמחים, והחל ליצור בהם כמויות משמעותיות של הפפטידHRV1 , ובעקבות הזרקת פחות מ-0.1 מיקרוגרם מחומר זה לתוך אפם של עכברים, הגיבו אלה ביצירת נוגדנים סגוליים עם זיקה גבוהה ל-HepC. זה נשמע כמו מדע בִדיוני: החדרת אנטיגן אנושי לנגיף צמחי, ובו מדביקים צמח, היוצר כמויות גדולות של אותו אנטיגן אנושי, המוחדר לאפו של עכבר וזה האחרון מגיב ביצירת נוגדנים לאנטיגן האנושי. ואם הכּל יתממש, נוגדנים אלה ינוצלו לחיסון בני-אדם כנגד נגיף הפאטיטיס C. אם אמנם יש בכך בשורה אמיתית בחזית נגד נגיף העושה שמות בכבד האנושי, הפאטיטיס C, ימים יגידו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע