כמה עובדות על מחלת כליות בחולי סוכרת (diabetic nephropathy)

כמה עובדות על מחלת כליות בחולי סוכרת (diabetic nephropathy)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלת כליות (nephropathy) וכשל-כלייתי הם עדיין הסיבוך העיקרי של מחלת הסוכרת. תרופות חדשות פותחו במרוצת השנים, וניסויים קליניים הביאו להכנסת שיטות חדשות למניעת ההחמרה של מחלת הכליות עד לשלב הסופני של כשל הכליה, ואף על פי כן החלק היחסי של המטופלים עם מחלת כליות על רקע סוכרת, הנמצאים היום בטיפולי דיאליזה, נמצא בקו עליה. בארה"ב הפכה מחלת הסוכרת לגורם השכיח ביותר למחלת כליות סופנית בקרב אלה המתחילים טיפולי דיאליזה, כפי שנמסר בדו"ח והמלצות של החברה האמריקנית לסוכרת שהתפרסמו במסמך מקיף בכתב העת הרפואי Diabetes Care בשנת 2002. גם בבריטניה המספרים חולי הסוכרת המגיעים בשלב זה או אחר לטיפולי דיאליזה נמצאים בקו עליה. האם לא ניתן להחליש מגמה זו?

סוכרת היא הסיבה העיקרית למחלת כליות כרונית בארה"ב, כאשר בערך כשליש מאלה המפתחים שם מחלת כליה כרונית הם חולים בסוכרת. הבעיה העיקרית המביאה לנזק בכליות בחולי סוכרת היא בהתעבות כלי הדם הדקיקים (arterioles) בכליה, והסינון דרך הפקעיות כמו גם הספיגה המחודשת באבוביות הכליה נפגמים. בהדרגה מתחוללים שינויים כגון לייפת (פיברוסיס) והסננה של תאי-דם לבנים סביב כלי דם בכליה, מה שמלווה לעתים ביצירת משקעים של חלבונים כמו הייאלין, עמילואיד ואחרים בפקעיות וסביבן, ובכל אלה הפוטנציאל לשיבוש כושר הסינון הפקעתי. בתקופתנו כמחצית ממחלות הכליות כתוצאה מסוכרת נגרמת מסוכרת נעורים התלויה באינסולין (type 1), והמחצית האחרת מופיעה באלה עם סוכרת מבוגרים שאינה תלויה באינסולין (type 2). למרות שהחלק היחסי של מטופלים עם סוכרת נעורים המפתחים כשל כלייתי נמצא בקו-ירידה בעשורים האחרונים, עדיין 20-40% מחולי סוכרת type 1 עלולים להגיע לשלב של מחלת כליה. מבין אלה עם סוכרת מבוגרים (type 2), נראה שחלק מעט קטן יותר (10-20%) מפתחים אוּרֶמְיָה (uremia-או עליה ברמת שיינן או אוּראָָה בדם), כתוצאה ממחלת כליות, אך כיון שאחוז החולים בסוכרת type 2 באוכלוסיה גדול פי-5 עד 10 מזה של חולי סוכרת נעורים, סך התרומה היחסית של סוכרת type 2 למחלת הכליה המתהווה בחולים מהסוג האחרון משתווה ואף עולה על זו של חולים בסוכרת נעורים. העובדה ששכיחות מחלת הכליה המתפתחת בחולי סוכרת נעורים גדולה יותר, אינה בהכרח בגין מנגנון פתולוגי שונה.

יש סבירות גדולה יותר לעובדה שסוכרת מבוגרים מתחילה להתפתח בגיל ממוצע מאוחר בהרבה מזה של סוכרת נעורים (כ-30 עד 35 שנה מאוחר יותר), ומכך משתמע שהיא מקננת בחולה פרק זמן קצר בהרבה, והנזק המתהווה בכליות באופן יחסי לא מגיע לכלל הבשלה. ניתן להדגים את פרק הזמן הארוך עד לשלב כשל הכליה הסופני בחולי סוכרת נעורים: לדוגמא נָדוּן בילד בן שנה בו אובחנה מחלת סוכרת נעורים התלויה באינסולין. בעת אבחון המחלה אצלו, שני המאפיינים הראשיים של תפקוד הכליה, קצב הסינון הפקעתי- GFR או glomerular filtration rate, וכן רמת החלבון אלבומין בשתן, תקינים לחלוטין. ה-GFR עומד על כ-150 מיליליטר לדקה, ורמת האלבומין אפסית (פחות מ-1 מיליגרם לדציליטר שתן). למרות שמחלת הסוכרת נמשכת בילד המאובחן בלי להרפות, מבחינת תפקוד הכליות יש פאזה ארוכה ללא כל תסמינים הנמשכת בערך 12-13 שנה. לאורך תקופה זו רמת ה-GFR מתייצבת ללא שינוי על כ-140 מיליליטר לדקה, ואילו רמת האלבומין בשתן מתחילה לגלות סימני עליה מזערית רק בגיל 8 שנה לערך כאשר החולה נכנס לשלב המיקרואלבומינוריה, בו רמת האלבומין בשתן מתחילה לטפס במתינות בתחום שבין 3 עד 30 מיליגרם לדציליטר שתן. רק בגיל 12-13 שנה מתחיל תפקוד הכליה לגלות סימנים מדאיגים בירידה הדרגתית של רמת ה-GFR, ובאותו גיל לערך רמת האלבומין בשתן מגיעה ל-50 מיליגרם לדציליטר שתן, שזו כבר רמת חלבון הניתנת לגילוי על ידי בדיקה שִגרתית של שתן בעזרת מקלון מדידה (dipstick). כאן נכנס החולה לשלב של אלבומינוריה מלאה. בגיל 15-16 שנה רמת ה-GFR מגיעה למחצית ערכה הבסיסי, כ-70 מיליליטר לדקה, ואז גם רמת האלבומין בשתן מגיעה ל-200 מיליגרם לדציליטר שתן. בשלב זה ניתן להגדיר את הפאזה של תפקוד הכליות כתַסְמִינִי: ה-GFR ממשיך לצנוח עד הגיעו לקראת גיל 20 שנה לרמת פינוי כלייתי אפסי. זהו גם השלב בו מתחילה ה"ספירה לאחור" לקראת הגעת הכליות לשלב סופני של תפקוד, שעלול להתרחש בערך בגיל 20 שנה, ואז יזדקק החולה במחלת הכליות הסופנית לעבור לשלב טיפולי הדיאליזה, או שימתין להזדמנות של כליה מתאימה שתושתל בו. ברור שמהלך כרונולוגי מתרחש על פי ממוצעים רב-אוכלוסיתיים, אם כי יש חולי סוכרת נעורים רבים בהם הקפדה על טיפולי אינסולין, ושמירה נאותה של רמת הגלוקוזה בדמם, דיאטה מוקפדת דלת פחמימות, ופעילות גופנית נאותה, כל אלה מונעים את הסיבוכים הרב מערכתיים במלוא עוצמתם, כמו גם מחלת הכליות עד כדי דחייה ניכרת של מחלת הכליות הסופנית.

ניטור רמת האלבומין בשתן חיונית עד מאוד. מקובל שמרגע שרמת האלבומין מגדירה את המטופל כמיקרואלבומינורי, יחלפו בין 1 ל-5 שנים עד שהוא יגיע לשלב האלבומינוריה המלאה. מכאן ועד לשלב הסופני שלתפקוד הכליה יחלפו עוד 3 עד 6 שנים. שלב המיקרואלבומינוריה הוא קריטי במיוחד, וחיוני לנפרולוג המטפל להעריך במדויק את רמות האלבומין בשתן שהן בשלב זה עדיין נמוכות מסף הגילוי ב-dipstick, ומחייבות מדידה על בסיס תגובת האלבומין בשתן עם נוגדנים לאלבומין, בדיקה שרגישותה רבה. הבדיקה הזו המכונה "מיקרואלבומין" מומלצת להתבצע פעמיים בשנה, תוך איסוף שתן של 24 שעות, מה ששקף את רמת האלבומין הממוצעת בשתן בדיוק רב יותר. אך כיון שאיסוף שתן של 24 שעות מהווה לעתים מטלה לוגיסטית שאין לעמוד בה, מומלץ לתת דגימת שתן נקודתית (השתן השני של הבוקר) ולהקפיד תמיד על מתן שתן של בוקר, שרמת המיקרואלבומין בו תימדד על בסיס רמת הקראטינין בשתן. הערכה נכונה של רמות המיקרואלבומין בשתן, והמעקב אחריהן לאורך זמן, חשיבותה הן מבחינת הערכת הסטטוס של תִפקוד הכליה, אך גם חיונית מתוך ידיעת המשמעות של מיקרואלבומין לתחלואה קרדיו-וסקולרית של החולה הסוכרתי.

ניטור רמת הסוכר בדם חיוני ביותר ומלווה את החולה הסוכרתי כמשימה נצחית. המדידה העצמית של ריכוז הסוכר בדם במכשיר ביתי נוח לשימוש עצמי, מאפשרת למטופל לשנות בעצמו את מינון האינסולין המוזרק, אך זו כמובן בדיקה הקובעת את ריכוז הגלוקוזה ברגע נתון. בדיקת ניטור רמות הסוכר בטווח זמן ארוך יותר, המאפשרת לרופא להיווכח האם רמת הסוכר בדם אמנם וֻוסתה היטב בתקופת השבועות האחרונים, נקראת בדיקת המוגלובין A1c. כאשר רמת הגלוקוזה בדם גבוהה מהמקובל, מתחולל תהליך של התקשרות של מולקולת הסוכר לחלבון נושא-החמצן בדם, המוגלובין. השינויים המתחוללים בחלבון המוגלובין כתוצאה מתהליך הגליקוזילציה עומדים ביחס ישר לריכוזי הסוכר בדם לאורך זמן רב יחסית. וכך מטרת החולה לשמור את רמת ההמוגלובין A1c מתחת לרמת 7%, אם כי קשה בדרך כלל לרדת מרמה זו. כאשר רמת המוגלובין A1c מגיעה ל-9 עד 10% זו ראייה לאיזון פגום שלרמת הסוכר, ואילו כאשר רמת המוגלובין A1c מגיעה ל-12% ומעלה, כאן כבר וויסות הסוכר בדם לקוי ביותר. מומלץ לבצע בדיקה זו 2-3 פעמים בשנה, ואכן אמינותה רבה, והיא החליפה בדיקה אחרת שהייתה נהוגה שנים רבות לאותה מטרה, בדיקת פרוקטוזאמין.

בחולי סוכרת של מבוגרים (type 2) שמחלתם מתחיל בגיל מבוגר יחסית, בדרך כלל בשנות ה-40 או ה-50 לחייהם, המחלה הכלייתית המתפתחת מקורה באופן מובהק יותר במחלת כלי דם בכליה, או כתוצאה מכשל כלייתי הנגרם על ידי יתר-לחץ דם. ניתן לומר שמחלת הכליות בחולי סוכרת type 2, כרוכה באופן הדוק יותר עם מחלת כלי-דם גדולים, ואן חשוב להקפיד על לחץ דם תקין ולהתחיל טיפול עם מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE), ובכך להביא להרחבת עורקים. אכן יעילות טיפול זה מוכחת באלה עם אלבומינוריה במחלת כליות סוכרתית. טיפול ב-ACE נמצא יעיל יותר מתרופות אחרות ליתר לחץ-דם, בכך שהוא מאט את מחלת הכליה גם בשלב מאוחר של המחלה, והוא מתאים הן לחולי סוכרת נעורים והן לחולי סוכרת type 2. צריך להקפיד בייחוד בסוכרת מהסוג האחרון שלא תתפתח עליה מסוכנת ברמת האשלגן (hyperkalemia) בתקופת הימים הראשונים מתחילת הטיפול במעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין. כמו כן בתחילת הטיפול בלחץ הדם עם מעכבים אלה, בגלל הפוטנציאל להופעת הֵיצרוּת (stenosis) של עורק הכליה, במיוחד במטופלים המבוגרים יותר עם סוכרת ,type 2 יש צורך לנטר את רמת הקראטינין בדם מיוחד בשבועיים הראשונים לטיפול, למניעת התופעה של צניחה משמעותי בערכי ה-GFR, בגלל מחלת כלי-דם בכליה. המרכזים לטיפול נפרולוגי העוסקים בניטור לחץ דמם של חולי סוכרת, רואים כיעד רמת לחץ-דם סיסטולי הנמוך מ-130 מ"מ כספית, ולחץ-דם דיאסטולי שבין 80-90 מ" כספית, המושגים על ידי עיכוב מערכת רֶנין-אנגיוטנסין. בשעת הטיפול במעכבי ACE יש להגביל בדיאטה צריכת חלבונים, כמו גם הגבלת רמת הפוספאט במזון. נמצא שמעכבי ACE יעילים יותר מתרופות מקובלות קודמות להפחתת לחץ-דם, בכך שהם מפחיתים את הלחץ בתוך פקעיות הכליה (glomeruli), באופן משמעותי יותר מהשפעתם על לחץ הדם הסיסטמי. עיכוב פעולתו או יצירתו של אנגיוטנסין II הוא בעל יתרונות נוספים, שהרי אנגיוטנסין II ידוע כמשפעל בפקעיות את התאים המזנגיאליים, ובכך מתגברת הסינטיזה של חלבוני משתית-חוץ-תאיים (extracellular matrix proteins), שהשפעתם מזיקה לפעילות הכליה. בחולים בשלב המיקרואלבומינוריה, עיכוב של ACE, מפחית את התפתחות הפרוטאינוריה (הפרשת החלבון בשתן) ובכך פוחת קצב הדעיכה ב-GFR.

התוספת האחרונה למגוון הטיפולים בחולים סוכרתיים בהקשר של מחלת הכליות, היא הכנסה לשימוש של תרופות המפריעות לקישור אנגיוטנסין II לקולטניו (רצפטורים) שלו. כיון שתרופות אחרונות אלה משפיעות על הציר רנין-אנגיוטנסין בנקודה השונה מזו בה משפיעים מעכבי ACE, ניתן לתת את שני סוגי התרופות בעת ובעונה אחת. סדרה של שלושה מחקרים מאוד מצוטטים שהתפרסמו ברצף בשנת 2001 בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine, הדגימה את יעילות התרופה irbesartan המונעת קישור אנגיוטנסין II לקולטניו בחולים סוכרתיים בשלב מיקרואלבומינוריה, בכך שהיא הפחיתה את כמות החלבון המופרש בשתן בדומה למעכבי ACE. במעקב למשך שנתיים נמצא ש-irbesartan עיכב את ההתקדמות של החולים המטופלים לשלב הנפרופתיה המלא. תרופה אחרת מאותה משפחה, losartan, עכבה את החמרת מחלת הכליות בהשוואה לטיפולים בתרופות נוגדות לחץ-דם אחרות. Losartan הפחית משמעותית את עליית רמת הקראטינין בדם, ובדחיית שלב כשל הכליה והפחית את התמותה ב-16%, מעט פחות מ-irbesartan שהפחית את התמותה ב-20%. ניסויים אחרים בחולי סוכרת type 2, דוגמת המחקר רב-התהודה HOPE, הראו שמעכבי ACE כגון ramipril מפחיתים משמעותית תחלואה מאירועים קרדיו-וסקולריים בחולים אלה, אם כי דווקא תרופות למניעת קישור אנגיוטנסין II לקולטניו, הביאו תוצאות שהיו פחות מההערכות המצופות. אך לעומת זאת, המחקר האחרון והגדול יותר בהיקפו המכונה LIFE, שהתפרסם ב-Lancet בשנת 2002, הראה ש-losartan דווקא כן הפחית משמעותית את התחלואה והתמותה ממחלות כלי-דם ולב בחולי סוכרת, בהשוואה לחוסם ביתא כמו atenolol, למרות ששתי תרופות אלה מפחיתות את לחץ הדם במידה דומה.

אין ספק שהיקף התחלואה הרב של סוכרת לשני סוגיה, וסיבוכי מחלת הכליות בחולים אלה הנראים כשלב בלתי נמנע במהלך מחלה מייסרת זו, ידרבנו בשנים הקרובות יותר מחקרים ויותר פיתוחים של תרופות וגישות חדשות, שמטרתן להקל ולדחות את התדרדרות תפקוד הכליות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע