: כמה מילות הערכה על הגלולה החדשה לחיזוק היצר המיני באישה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת
תל-אביב.

אם להתייחס בכבוד למקורותינו הרי שהחטא הקדמון ביותר של האנושות שגרר
אחריו עונש, היה דווקא חטאה של חוה אמנו בנגיסה אחת קטנה מהתפוח שהגיש לה הנחש,
ובמילותיה: .." הַנָּחָשׁ הִשִּׁיאַנִי וָﭏכֵל", או במלים מעט פחות
מליציות:.."הנחש פיתני ואֶפּת"!

כלומר חוה נכנעה כאן ליצר הסקרנות, ברצונה לדעת מה יש בו בפרי הירקרק
הנאה למראה שנגיסה בו אמורה להסב לנוגס הנאה רבה?

אך במהלך 5775 השנים שחלפו מאז הגירוש מגן עדן, התפתחו בנשים
"יצרים" רבים מעבר ליצר הסקרנות, והח"מ מהכרתו נשים אחדות מעריך
שרוב היצרים הללו חיוביים באופיים, זאת למרות שלמילה "יצר" יש קונוטציה
שלילית במקצת, כפי שביטא רבי בתַּלְמוּד בָּבְלִי מַסֶּכֶת בְּרָכוֹת, דַּף סא,
עַמּוּד א': "אוֹי לִי מִיּוֹצְרִי, וְאוֹי לִי מִיִּצְרִי"! או
כפי שמשתמע מהביטוי "כבש את יצרו", לכאורה תכונה שיש לבלום לבל תתפרץ.

ברשותכם אדלג כאן מפאת קוצר היריעה על מאות יצרים המניעים את חיי האישה,
ואגיע בחופזה ליצר המיניות שלה, המעודד קיום יחסי מין, אך לעתים מדכא אותם. ולפני
שניכנס לתיאור ה"בשורה" החדשה לעידוד היצר המיני באישה הכובשת את יצרה,
כדאי להדגיש שקיים הבדל בין יצר מיני לבין דחף מיני שנהוג להגדיר כליבידו, כפי
שעשה זאת לראשונה זיגמונד פרויד, בניסיונו להסביר את המושג אנרגיה מינית שהיא
לדעתו אחד מ-2 הכוחות העיקריים המניעים את הנפש.

אם כן, ליבידו איננו יצר המין כפשוטו, אלא מכלול גורמים המשפיעים
על עיצוב האֶגוֹ, שמקורם בדחפים מיניים מולדים ונרכשים כאחד.

בתאריך 4 ביוני 2015 כינס ה-FDA פגישה של ועדה מדעית מייעצת, להעריך את היעילות והבטיחות של fibanserin, כתכשיר לטיפול ב-HSDD או hypoactive
sexual desire disorder בנשים בגיל הפריון. הייתה זו ההתכנסות השנייה של ועדה זו, לדון
בתכשיר flibanserin (שם מותג Addyi) אשר בדיון קודם לא
אושר בנימוק של יחס לא חיובי בין תועלת לסיכון. הפעם התארך הדיון כדי
יום שלם, ובסופו הצביעה הוועדה ביחס של 18 כנגד 6 לאשר את התכשיר, בתנאי
שתצורפנה לו מספר אזהרות בדבר סיכונים אפשריים. המלצות הוועדה אינן מחייבות את ה-FDA שהתחייב להחליט על אישור
או דחיית התכשיר רק בסוף חודש אוגוסט, ואמנם ב-18 באוגוסט נתן

ה-FDA באופן סופי את אישורו לתכשיר.  

מסקנת הוועדה שהובילה לאישור התכשיר הייתה שיש בו אמנם כדי לעודד
מעט "נשים כבויות" בדחף המיני שלהן, אם כי כשבוחנים את הממצאים אין בהם
כדי להצביע על בשורה של ממש: התכשיר שנוסה כאמור על נשים בגיל הפריון, מעלה
את מספר המפגשים המיניים המביאים לסיפוק מיני ב-0.5-1.0 מפגשים כאלה
בחודש בהשוואה לפלצבו, זאת מנקודת פתיחה זה של 2 עד 3 מפגשים מיניים-מספקים
ללא נטילת התכשיר (Borsini וחב' ב-CNS Drugs Review משנת 2002 ו-Jolly וחב' ב-Sexologies משנת 2008).

מעל 30 שנה כונתה הישות הזו של ירידה ביצריות המינית של האישה HSDD, אך בשנת 2013 הוחלט
לשנות את השם ל-FSIAD או female sexual interest/arousal disorder
על ידי איגוד הפסיכיאטרים האמריקני.

יעילות התכשיר:

תוצאות סותרות בניסויים שונים התקבלו כאשר בחלקן נמצאה עלייה במספר
המפגשים המיניים מעוררי הסיפוק, ובחלקם לא נמצאה עלייה כזו.

בסך הכול השתתפו במחקרים אלה מעל 5,000 נשים בגיל הפריון עם תסמונת HSDD וממצאיהם היו כדלקמן: שני
מחקרים בצפון אמריקה טיפלו במינון flibanserin של 100 מיליגרם אחת ליום לפני עליית המטופלת על יצועה, דווחו על
הבדל משמעותי סטטיסטית בין מתן התכשיר או מתן פלצבו בהיבט של קיום יחסי מין
מספקים, אך שני ניסויים אלה נכשלו להדגים הבדל דומה בשיפור הדחף המיני, וניתן על
כן לקבוע שניסויים אלה לא היוו בשורה של ממש לאישה הפריג'ידית.

הנשים בניסויים אלה שטופלו ב-flibanserin דיווחו שהמספר הממוצע של פעמים בהם הן חוו
אירועים מיניים מספקים עלה מ-2.8 ל-4.5 פעמים בחודש, אלא שגם נשים שטופלו בפלצבו
דיווחו על עליה באירועים מספקים אלה מ-2.7 ל-3.7 פעמים בחודש, הבדל שהוא על סף
המשמעות הסטטיסטית (Jolly וחב' ב-כינוס ה-58 של ה- The American College of Obstetricians and
Gynecologists, May 2010).

על פי דיווחן של הנשים המטופלות ב-flibanserin השפעת התרופה החלה לאחר 4
שבועות של טיפול, ונותרה בעינה לאורך כל תקופת הטיפול (על פי Simon וחב' באותו כינוס).

תופעות לוואי:

נשים שצרכו flibanserin בניסויים האמורים דיווחו על מספר תופעות לוואי, אם כי רובן היו
קלות עד מתונות, והתפוגגו במהלך הטיפולים. 

רוב התלונות התייחסו לתחושת טשטוש, בחילות, עייפות, וקושי להירדם.

ממצא נוסף היה ששתיית אלכוהול במקביל לנטילת flibanserin יכלה לגרום ללחץ-דם נמוך,
תופעה שנצפתה לאחר שתיית 2 כוסיות יין ב-17% מהמטופלות.

יש לציין ש-13% מהנשים המטופלות עם flibaserin נטשו את הניסוי במהלכו
בגלל תופעות הלוואי.

מנגנון הפעולה של התכשיר: במקור נועד פיתוח תכשיר זה לטיפול במצבי
דיכאון, אך ביצועיו לא הצדיקו המשך ניסיונות בכיוון זה ( D'Aquila וחב' ב-European
Journal of Pharmacology  משנת 1997, ו-  Invernizzi וחב' ב-British Journal
of Pharmacology משנת 2003).

נמצא ש-flibanserin פועל כאגוניסט של הקולטן 5HT1A (עם קבוע קישור של Ki=1nM), ומהווה אנטגוניסט של הקולטן 5HT2A אם כי בזיקת קישור נמוכה
יותר (Ki=49
nM), וכן אנטגוניסט או אגוניסט חלקי מאוד חלש של הקולטן D4 (עם קבוע קישור Ki=4-24 nM) (על פי Invernizzi וחב' ב-British Journal
of Pharmacology משנת 2003, וכן Borsini וחב' ב-Naunyn Schmiedebergs Archives Pharmacology משנת 2010, ו-Stahl וחב' ב-The Journal of
Sexual Medicine משנת 2011).  

למרות
שיש ל-flibanserin זיקה גדולה בהרבה לקולטן A15HT, מסיבה לא ברורה נקשר
תכשיר זה in
vivo לשני הקולטנים HT5A1 ו-HT5A2  באחוזים דומים (Borsini וחב' ב-CNS Drug Rev משנת 2002, ו-Scandroglio וחב' ב-Pharmacological Reviews משנת 2001).

ל-flibanserin יש גם זיקה נמוכה לקולטן HT5B2  עם קבוע קישור
של =89.3 nM Ki,  וכן לקולטן C25HT עם קבוע קישור של=88.3 nM  Ki, ולשני קולטנים אלה מתנהג flibanserin כאנטגוניסט. 

מסתבר ש-flibanserin משפעל באופן מועדף את קולטני A15HT בקליפת המוח הקדמית,
והוא נמצא מגביר את רמות דופאמין ונוראפינפרין, בעוד שהוא מפחית את רמות סרוטונין
בקליפת המוח הקדמית בחולדות.  

מנגנון הפעולה המוצע של flibanserin מתייחס לתיאוריה של הסקסולוג האמריקני הנודע
אלפרד קינסי או ה"מודל הדואלי של התגובה המינית" (Janssen משנת 2006 ב-The
Psychophysiology of Sex).

לפי מודל זה, לנוירוטרנסמיטורים שונים, לסטרואידי מין, ולהורמונים
אחדים  יש השפעות מגרות או מעכבות על התגובה המינית.

בין הנוירוטרנסמיטורים פעילות מגרה מודרכת על ידי דופאמין,
ונוראפינפרין, בעוד שפעילות מדכאת מודרכת על ידי סרוטונין. המאזן בין מערכות אלה
משמעותי לתגובה המינית התקינה.

על ידי מודולציה של סרוטונין ודופאמין בחלקי המוח השונים, flibanserin עשוי לשפר מאזן זה בין
מערכות הנוירוטרנסמיטורים השונים ברגולציה של התגובה המינית  (Pfaus וחב' ב- Journal of Sex
Medicine  משנת 2009 ו-Allers וחב' באותו כתב עת משנת 2010).

תהליכי האישור של flibanserin:

בתאריך 18 ביוני 2010 הוועדה המייעצת של ה-FDA הצביעה פה אחד נגד המלצה
לאישור flibanserin תוך הדגשה שהתועלת המופקת
ממנו קטנה, לעומת הסיכונים העלולים לנבוע מצריכתו לאורך זמן. לפני קיום ההצבעה
יזמה חברת Boehringer Ingelheim הגרמנית, מסע יחסי ציבור מתוקשר היטב לסייע להעלות במודעות הציבור
את התסמין השנוי במחלוקת שהיה ידוע אז כ-"hypoactive
sexual desire".

ב-8 באוקטובר 2010 הודיעה Boehringer שהיא מפסיקה את פיתוח
התכשיר לאור החלטת ה-FDA. אך ב-27 ביוני 2013 הודיעה חברת Sprout
Pharmaceuticals שקבלה מ-Boehringer את זכויות ייצור התכשיר, שהם הגישו שוב את התכשיר לאישור ה-FDA, אך בדצמבר של אותה שנה
יצא ה-FDA במסמך בו נדרשה החברה
לבצע ניסויים נוספים עם התכשיר.

בין השאר נדרשו מפתחי התכשיר לבחון אם אין השימוש בו עלול להפריע
בנהיגה, והאם אין בו להפריע למספר מסלולים ביוכימיים בגוף. 

גם חברת Sprout נקטה בדרך של מסע תקשורתי תחת הכותרת Even the Score כדי ללחוץ על ה-FDA לאשר את flibanserin לשימוש. מסע זה הדגיש את
אי הצדק או השוויון בין נשים וגברים, שהרי בעוד שלא פחות מ-26 תכשירים פותחו
ואושרו לטיפול באי-תפקוד מיני בגבר, שום תכשיר מקביל לא קיים לטיפול בבעייתם זו של
נשים.

לעומתם טען נציג של PharmedOut ש"אישור תכשיר זה ייצור את התקדים
הגרוע ביותר, לפיו חברות תרופות עשירות מסוגלות להוציא כספים רבים על מסע פרסומת
שנועד ללחוץ על אנשי ה-FDA לאשר תרופות מסוכנות".

חוקר אחד, Alan Cassels, אף קבע שאנשי הוועדה המייעצת של FDA נסחטו רגשית על ידי המסע
המתוקשר של Even the Score, שנועד לבטל אפליה כביכול נגד הנשים שהייתה נהוגה עד כה. גם
המנכ"לית של ה-National Women's Health Network התבטאה במאמר שכותרתו
הייתה  "What Big Pharma Doesn't Want You To Know About :'Female Viagra' וקובעת שפרויקט זה רצוף שקרים, מה גם
שהמסע התקשורתי של Even the Score התנהל על משרד יחסי ציבור כאשר המימון הגיע במלואו מחברת Sprout יצרנית התכשיר.

נמשיך ונדון בתכשיר לשיפור התפקוד המיני של נשים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.