כמה הערות על התרופה שהאנושות למדה לכבד יותר מכל תרופה אחרת: אספירין

פרופ' בן-עמי סלע' מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בכל משאל אקראי בו מתבקש הציבור הרחב לנקוב בשם תרופה אחת ששמה עולה ממש ברגע זה על דעתו, אספירין זוכה בראש הדרוג באופן גורף. תרופה זו מזוהה שנים רבות כ"התרופה של האנושות", ופופולאריות זו אינה נובעת אך ורק בשל היות התרופה ותיקה כל כך.

ב-6 במרס 1897, כאשר חברת התרופות הגרמנית Bayer רשמה את החומצה האצטיל-סליצילית כמרשם נגד כאבים, חום ודלקת, תחת השם אספירין, לא שיער איש מאבות התרופה, שלמעלה מ-100 שנים לאחר מכן, אספירין עדיין תשלוט בכיפה, מבחינת היקף המכירות שלה.

אך גם ניסיון כה רב-שנים עם "התרופה של המאה ה-20", אשר כמעט מחצית האמריקנים בגיל שמעל 55 שנה נוטלים בקביעות, אין פירושו שהציבור הרחב, הרופאים והחוקרים, יודעים כל מה שצריך לדעת על אספירין, בהיבט של "מי צריך לקחת אספירין למניעת התקף-לב ושבץ, ומי לא", וכן "מהו המינון האידיאלי"? כאמור, כ-50 מיליוני אמריקנים נוטלים אספירין בגישה מניעתית, ולטובת ליבם, ואף-על-פי-כן לא כל אלה שאמנם צריכים ליטול אספירין עושים זאת, ולעומתם רבים מאלה שאינם אמורים להשתמש בתרופה, נוטלים אותה.

אינספור סקרים בארה"ב מצביעים על כך שבערך 1/3 מצרכני האספירין מעדיפים את הטבלית הלבנה המכילה 325 מ"ג של חומצה אצטיל-סליצילית, כאשר רובם של האחרים דווקא מעדיף את גרסת ה-baby aspirin במינון 81 מ"ג. מתברר שהבחירה היא במקרים רבים אקראית, כיוון שמדובר בתרופה ללא מרשם רופא, ורבים נוטלים אותה, או לא, במינון זה או אחר, כי "החבר הטוב ביותר שלי נוהג כך, והוא מרגיש נהדר עם זה".

אם אספירין הייתה תרופה אידיאלית, דהיינו חפה מכל תופעות לוואי, לא הייתה חשיבות לשאלה מי נוטל אותה, ובאיזה מינון. אך תרופה כזאת עדיין אינה בנמצא. גם אספירין, ידידנו מאז ומתמיד, עלול להסב נזק, שאף עלול לעלות על התועלת שהוא מביא. לכן, גם אם אנו מוצאים אותו על מדפי המרכולים, לצד סירופ נגד שיעול או ויטמינים שונים, כפריט לכל ללא מרשם רופא, לא יעלה על הדעת לא להתייעץ עם רופא באשר לשימוש בו. בשנים האחרונות הופיעו מספר מנשרי המלצה הוראות ואזהרות, בעיקר על ידי איגוד הלב האמריקני (,(AHA אך גם מגופים רפואיים אחרים, בסוגיית צריכה אספירין לאורך זמן, ומתבקשת כאן התייחסות רחבה לטובת קוראינו הנאמנים.

צמחים שונים, וביניהם הדס (myrtle) וערבה (willow) מכילים סליצין, משכך כאבים שהיה ידוע מזה אלפי שנים. למרות שהשתמשו בתמצית מצמחים אלה להקל על כאבי פרקים, חום וצירי לידה, הם גרמו לבחילות, הקאות, כיבים במערכת העיכול, שגרמו לעתים לדימום בקיבה או במעיים.

תופעות לוואי אלה של סליצין הביאו בשנת 1897, כימאי גרמני צעיר בשם פליקס הופמן לחפש חלופה נאותה על מנת להקל על כאבי אביו שסבל מדלקת מפרקים כרונית. כאיש חברת Bayer הוא סינטז נגזרת של סליצין, חומצה אצטיל סליצילית, שהייתה משככת כאבים יעילה יותר, ואף תגובותיה הלא-רצויות בקיבה, היו מתונות יותר. מעניין שחברתBayer  ששווקה במקור אספירין בעיקר בשל סגולותיה כמשכך כאבים, נהגה בחומר הרקע לתרופה החדשה להדגיש שתרופה זו "אינה מזיקה ללב". לפני מאה שנה לא העריכו ב-Bayer שבימים אלה, עיקר הנוטלים אספירין עושים זאת דווקא כדי למנוע התקפי לב ושבץ מוחי.

אחת מהשפעות הלוואי המפתיעות ביותר של אספירין, היא בהאטת קרישת הדם על ידי יכולתו לעכב את האנזים COX-1 או cyclooxygenase-1. ללא פעילות אנזים זה טסיות-דם (platelets) אינם יכולים לייצר את החומר thromboxane A₂, המשמש מעין דבק הגורם לטסיות הדם להיצמד זו לזו, ליצירת קרישים דם, או להצטבר באזורי טרשת עורקים, מה שמגביר את הסיכון להתקפי-לב, ואף לשבץ-מוחי מהסוג האיסכמי, המהווה כ-80% מכלל מקרי השבץ.

אך לצד תכונה חיובית זו של אספירין, לעיכוב COX-1 יש גם פן שלילי. בכך שאספירין מחליש את יכולת הקרישה של הדם, הוא מגביר כמובן את הסכנה של שבץ על רקע דימום (hemorrhagic stroke), שאמנם פחות שכיח מהשבץ האיסכמי אך נחשב למסוכן אף יותר. זאת ועוד. בקיבה ובמעיים האנזים COX-1 מייצר את הפרוסטגלנדינים אותם חומרים דמויי-הורמונים, המגנים בין השאר על תאי רירית הקיבה והמעי מפני חומצות ושפע אנזימים מעכלים החולפים דרכם, בשלבי עיכול המזון. לכן, פגיעה בייצור פרוסטגלנדינים על ידי עיכוב COX-1, עלולה לגרום לתחושות של צריבה או בעירה במעלה מערכת העיכול, ועד ליצירת כיבים ורקמות דלקתיות במעי. בהיות מערכת הקרישה מוחלשת בגין השפעתו האחרת של אספירין על טסיות הדם, עלולים כיבים אלה לדמם ולגרום לאיבוד דם משמעותי.

מהי אם כן נקודת האיזון העדין בין יתרונות השימוש באספירין ומגרעותיו האפשריות? כמו בכל מערכת שיקולים אחרת הקשורה לבריאות ולטיפול תרופתי, יש שיקולים הגיוניים שכדאי ליישם, אם כי כמו שאנו חוזרים ומשננים: הגיונם של החוקרים, אינו בהכרח תמיד הגיונו של הגוף! כללית, ככל שסיכוניך רבים יותר ללקות בהתקף-לב או באירוע מוחי, גובר ההיגיון לשימוש באספירין. לעומת זאת, הסיכונים שאספירין יגרום לשבץ על רקע שטף-דם, כיב קיבה או מעי, ודימום ממערכת העיכול גדלים באותה מידה משימוש באספירין, ללא כל קשר למצב הלב. לכן, כה עדינה, רגישה ומושכלת חייבת להיות מערכת השיקולים של הרופא (ואף זו של המטופל) אם להתחיל בנטילת אספירין, ובאיזה מינון?

אספירין מפחית את הסיכון להתקף או לשבץ-מוחי ב-25% לערך. אם הנכם בין אלה בדרגת סיכון גבוהה לאירועים אלה, אין ספק שהפחתת הסיכון להתרחשותם ב-25% שקולה ואף עולה בהרבה כנגד הגברת הסיכון לדימומים מנטילת אספירין. אך אם אינכם נמנים על אלה עם סיכון גבוה יחסית לאירועי כלי-דם, אז ייתכן שהנזק שעלול להסב השימוש באספירין רב מהתועלת. הבה נבחן באופן מעשי רעיון זה, והדרך הפשוטה ביותר להעריך את סיכונכם ללקות בהתקף-לב או אף למות ממחלת-לב ב-10 השנים הקרובות, היא על ידי חישוב מה שקרוי "מנת הסיכון של Framingham" שלכם, המבוססת כפי שודאי קוראינו מנחשים, מהידע שהצטבר במחקרFramingham  המתקרב לשנתו ה-60.

טבלת הנתונים המשמשת את "מדרג הסיכונים למחלת-לב ב-10 השנים הקרובות" מגיעה בשאלון הכולל 7 שאלות, והקורא מוזמן להיכנס לאתר האינטרנט http://health.harvard.edu/104 ושם יתבקש להכניס 7 נתונים, ובעקבותיהם יקבל את האחוז המשוקלל לסיכון ללקות במחלת לב במרוצת 10 השנים הקרובות. השאלון כולל את הפרטים הבאים: גיל, מין, סך רמת כולסטרול, רמת כולסטרול HDL, עישון, לחץ הדם הסיסטולי (אם נתוני לחץ הדם שלך הם 120/80, הלחץ הסיסטולי הוא 120), והאם אתם מטופלים לאיזון לחץ הדם הגבוה? טבלה זו מיועדת לאנשים ללא מחלת-לב, בגיל של 20 שנה ומעלה, שאינם סובלים מסוכרת! הבה נכניס לצורך הדגמה נתונים של קורא ממוצע: הגיל 50 שנה; המין-זכר; סך כולסטרול 150 מ"ג לדציליטר; כולסטרול-HDL -45 מ"ג לדציליטר; לא מעשן; לחץ-דם סיסטולי-120 מ"מ כספית; אינו נוטל תרופות ליתר לחץ-דם: לאיש זה סיכוי של 2% בלבד ללקות במחלת לב ב-10 השנים הקרובות. לצורך העניין הבה ניקח מקרה נוסף ונבחן אותו בטבלת הסיכונים של Framingham: הגיל 50 שנה; המין-זכר; סך כולסטרול 220 מ"ג לדציליטר; כולסטרול-HDL -50 מ"ג לדציליטר; מעשן; לחץ-דם סיסטולי-130 מ"מ כספית; אינו מטופל להורת לחץ הדם: הסיכוי שיחלה במחלת לב בעשור הקרוב הוא של 13%.

אם הקורא ראובן הוא בעל אחוז סיכון של 15% במדרג Framinghm, משמע שבקבוצת 1,000 אנשים עם אותה דרגת סיכון, 150 ילקו בהתקף-לב או בשבץ איסכמי במהלך 10 השנים הבאות. אם כל אלף האנשים בקבוצת סיכון זו, היו נוטלים אספירין אחד מדי יום, היה הסיכון ללקות באירוע הוסקולארי הזה פוחת ב-25% דהיינו מ-15% ל-11.25% או ל-112 אירועים ב-10 השנים הקרובות. כלומר, בכך נחסכו 38 התקפי-לב או מקרי שבץ בקרב 1,000 אנשים. אם לעומת זאת, ראובן הוא בעל 1% סיכון בלבד ללקות באירוע דומה במרוצת 10 השנים הבאות על פי מדרג הסיכון של Framingham, בין אלף איש כמותו יתחוללו בתקופה זו רק 10 אירועים, ואם היו נוטלים אספירין מדי יום, היה יורד מספרם של הלוקים בהתקף-לב או בשבץ ל-7 עד 8 בלבד כלומר נחסכו 2 עד 3 מקרים.

מכאן נעבור להשפעה השלילית של אספירין: כאמור, שימוש יומיומי בו מעלה עד 0.2% את הסיכון לשבץ-מוחי על רקע שטף-דם, וגורם עד 1.2% דימומים מכיבים במערכת העיכול. כלומר בקרב 1,000 אנשים נוטלי אספירין בקביעות יתרחשו במהלך 10 שנים עד 2 מקרי שבץ, ועד 12 מקרים של כיבים מדממים, ללא כל קשר לדרגת סיכונם ללקות בהתקף-לב או בשבץ על פי Framingham. אם נחזור כעת למאזן ה"חובה והזכות" של השימוש המתמיד באספירין, יסתבר שאם ראובן שייך לקבוצת הסיכון של 15%, כדאי לו לכאורה ליטול אספירין שכן, על כל 112 אירועים חמורים שייחסכו, יתרחשו בסך הכול 14 מקרי שבץ ודימום במעיים (12+2), מכאן שהרווח הטיפולי בולט. אך מה הייתה מערכת השיקולים של ראובן אם ליטול אספירין בקביעות כאשר הוא בעל 1% סיכון בלבד ללקות באירוע לב או שבץ? בין כל 1,000 אנשים עם סיכון בן 1%, יחסוך אספירין ב-10 שנים 2 עד 3 התקפי לב או שבץ איסכמי, ולעומתם עלולים להיגרם עד שני מקרים של שבץ כתוצאה משטף-דם, ועוד כ-12 מקרים של כיבים מדממים במערכת העיכול. כאן בפירוש מאזן החובה גדול משמעותית ממאזן הזכות בנטילת אספירין.

 הבה ניקח לשם הדגמה עוד שני מקרי-ביניים מבחינת אחוז הסיכון לאירוע וסקולארי משמעותי ב-10 השנים הבאות על פי מדרג הסיכון של Framingham. ובכן, נכנסתם לאתר האינטרנט http://health.harvard.edu/104, הקלדתם את הנתונים הרפואיים הנדרשים, והוגדרתם כבעלי 10% סיכון: במקרה זה, בקרב 1,000 איש כמותכם, נטילה יומית של אספירין תחסוך ב-10 השנים הקרובות 25 התקפי-לב או שבץ, וייגרמו מטיפול זה עד 2 מקרי שבץ על רקע שטף-דם, ועוד 12 מקרי דימום קיבה או מעי. כאן עדיין גובר השיקול ליטול אספירין! ומה אם אתם בעלי 6% סיכון? במקרה זה יחסוך אספירין לאלף איש עם סיכון זה ב-10 השנים הקרובות 15 התקפי-לב או שבץ ב-עשור הקרוב, אך לעומת זאת יגרום ל-2 מקרי שבץ משטף-דם, ולעוד 12 מקרי כיב מדמם במערכת העיכול. במקרה זה מאזן החובה והזכות כמעט זהה: 15 אירועים נמנעים ו-14 אירועים נגרמים, ורק המטופל, או רופאו, צריכים להחליט האם להתמסר לאספירין אם לאו? איגוד הלב האמריקני (AHA) אכן קובע שנקודת האיזון בין יתרונות ומגרעות של טיפול קבוע באספירין מופיעה באותם אנשים עם 6% אחוזי סיכון במדרג Framingham: אלה עם אחוז סיכון נמוך יותר לכאורה יכולים להימנע מנטילת אספירין, בעוד אלה עם 7% סיכון ומעלה, צריכים לשקול זאת ברוח חיובית.

 מטבע הדברים, רוב הנשים והגברים במחצית שנותיהם, יזכו על פי מדרג הסיכון של Framingham לאחוזי סיכון, שיציבו אותם ב"אזור האפור", דהיינו באותו תחום ביניים של סיכון ממוצע שבין 5% ל-8%, ואז אף גדולה יותר ההתלבטות של בעד או נגד נטילת אספירין. לכן, קיימת מגמה מתמדת לחדד ולעדן את יכולתנו להעריך את דרגת הסיכון למחלת לב בה אנו מצויים. החל משנת 1998 בה הופיע מדרג הסיכון לפי Framingham, הופיעו ונבחנו עשרות גורמי סיכון חדשים כגון רמת הסידן בעורקים הכליליים, רמת חלקיקים-נושאי-כולסטרול למיניהם, רמת הומוציסטאין, מדד עודף המשקל ((BMI, והיקף המותניים. אך נכון להיום, לא נמצא אף לא אחד מהמדדים המוזכרים, חזק דיו כדי להיכלל במדרג  Framingham. היה זה האפידמיולוג הידוע Paul Ridker, מהמרכז למניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות בבוסטון, שעקב למעלה מ-10 שנים אחר בריאותן של 24,000 נשים. למעלה מ-30 גורמי סיכון פוטנציאליים נסקרו באותן נשים, והנתונים הוזנו למחשב כולל הממצאים הרפואיים שלהן, בין השאר האם בתקופת המעקב לקו בליבן או סבלו משבץ, האם נזקקו לפעולת צנתור ופתיחת כלי-דם כליליים, וכמובן האם נפטרו כתוצאה מאירועים אלה במהלך תקופת המעקב.

מכל עשרות גורמי הסיכון שנסקרו, 9 נבחרו כמשפיעים ביותר: גיל, עישון, ולחץ-דם סיסטולי כמייצגים את גורמי הסיכון הוותיקים והקלאסיים, ובנוסף לאלה התווספו 6 גורמי סיכון "חדשים": המוגלובין A₁C המשקף את יציבות רמת הסוכר בדם לאורך זמן; האם אחד ההורים חלה במחלת לב לפני גיל 60 שנה?; שלושה מדדים הקשורים לכולסטרול: lipoprotein (a)  וכןapolipoprotein B  ו-apolipoprotein A-I; המדד לדלקת hs-CRP או high sensitivity C-reactive protein.

כיון שהמדד של apolipoprotein B קשור באופן הדוק לסך רמת כולסטרול, ואילו apolipoprotein A-I קשור לרמת כוסטרול-HDL, הוכנסו סך כולסטרול וכולסטרול-HDL לטבלת החישוב המעודכנת על פי Ridker על פיה מחשבים את הסיכון להתקף-לב או שבץ בעשור הקרוב. המוגלובין A₁C מדד הרלבנטי לחולי סוכרת, ואילו CRP זכה לעדנה החל מאמצע שנות ה-90 כאחד מגורמי הסיכון והמנבאים החזקים לאירוע לב או שבץ. אכן, לפי מחקרים רבים החל משנת 2000 אלה שרמת hs-CRP  בדמם נמוכה באופן רגיל מריכוז של 1.0 מ"ג לליטר נמצאים בסיכון נמוך לאירוע קרדיו-וסקולארי; אלה עם רמת hs-CRP שבין 1.0-3.0 מ"ג לליטר הם ברמת סיכון ממוצעת ואילו אלה עם רמת hs-CRP  שהיא בקביעות מעל 3 מ"ג לליטר הם ברמת סיכון גבוהה לאירועים אלה.

החידוש שהכניסוRidker  וקבוצתו הוא לכאורה בשיפור מדרג הסיכון על פי Framingham, והמרתו במדרג סיכון על שםReynolds . כדי  לבחון את סיכונכם ללקות בהתקף-לב או בשבץ ב-10 השנים הקרובות על פי Reynolds ניתן להיכנס לכתובת www.reynoldsriskscore.org, ושם מופיע השאלון הבא:

הגיל, עישון, לחץ-דם סיסטולי, רמת סך כולסטרול, כולסטרול-HDL, רמת hs-CRP, האם אחד ההורים לקה בהתקף-לב קודם הגיעו לגיל 60 שנה? על פי מאמר מקיף של Ridker  ואנשיו שהתפרסם בפברואר 2007 ב-JAMA, הערכת הסיכון במדרג Reynolds על ידי הוספת שני המדדים של hs-CRP והנתונים על מחלת לב בהורים, מחדדת את הערכתם של רבים הנמצאים ב"תחום האפור" לכאלה בעלי סיכון גבוה או נמוך ללקות בהתקף-לב או בשבץ ב-10 השנים הקרובות.

ניקח לדוגמה אישה בת 50 שנה, המעשנת, ויש לה לחץ-דם סיסטולי של 155, רמת כולסטרול של 240 ורמת כולסטרול-HDL של 35. אם היינו מכניסים נתוני אישה זו למדרג הסיכונים של Framingham, היינו מקבלים שרמת סיכונה ללקות בהתקף-לב או שבץ בעשור הקרוב היא של 11.5%, ללא כל קשר למחלת ההורים או לרמת ה- CRP שלה. במדרג Reynolds נקבל תוצאות שונות בתכלית: קודם נתייחס לאפשרות שהוריה של אישה היו ללא אירועי לב עד גיל 60 שנה, ונבחן 3 רמות של hs-CRP. אם רמת מדד הדלקת CRP שלה נמוכה (0.5 מ"ג לליטר) רמת הסיכון שלה לעבור אירוע היא של 6.5%; אם רמת ה-CRP שלה ממוצעת (3.0 מ"ג לליטר) רמת הסיכון שלה 8.9%, ואילו אם רמת ה- CRP שלה גבוהה (20.0 מ"ג לליטר) רמת הסיכון שלה לעבור אירוע בעשור הקרוב מגיעים ל-12.3%. הבה נבחן גברת זו בתרחיש בו אכן להוריה, או לאחד מהם, היה התקף לב לפני גיל 60 שנה. במקרה זה, אם ה-CRP  שלה נמוך (0.5 מ"ג לליטר) הסיכון שלה לעבור אירוע בעשור הקרוב הוא של 9.9%, אם ה-CRP  שלה ברמה של 3.0 מ"ג לליטר סיכוייה לעבור התקף-לב הם של 13.4% ואילו CRP  גבוה של 20.0 מ"ג לליטר, מגביר סיכוייה לעבור התקף ל-18.4%, סיכון בהחלט גבוה.

כמה מאמץ אינטלקטואלי מושקע,  וכמה עבודת שדה מפרכת מוקדשת לאיסוף הנתונים, כל זאת כדי להעריך נכונה מה דרגת הסיכון של המטופל ללקות בהתקף לב. וכאשר מגיעים למסקנה הנכונה, טיפול מניעתי באספירין הוא אמצעי טיפול מרכזי של הרופא ושל מטופלו. נמשיך ונדון בנושא נוגע ללב זה בחלק ב' של המאמר.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע