כל שראוי לדעת על חֲמֶצֶת-קֶטוֹטִית סוּכּרתית – Diabetic ketoacidosis, מצב חמור בחולי סוכרת

כל שראוי לדעת על חֲמֶצֶת-קֶטוֹטִית סוּכּרתית – Diabetic ketoacidosis, מצב חמור בחולי סוכרת

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

חמצת-קטוטית סוכרתית (להלן חק"ס) הוא אירוע חריף שיש בו פוטנציאל החמרה להגיע לכשל רב מערכתי עד כדי סכנת מוות. הוא מתאפיין ברמת גלוקוז מוגברת מאוד בדם, יצירת קטונים הקרויים גם "גופי-קטו" וחמצת מטבולית. למרות הידע הרב על תופעה זו, והתבונה הרפואית הטיפולית המשתפרת, לא נרשמה בעשרים השנים האחרונות ירידה משמעותית בשיעורי התמותה מחק"ס, ובעולם המערבי הם נעים בין 3.4-4.6%. המוות מתרחש עקב מאפיינים נלווים כמו אלח-דם (sepsis) או התקף-לב, אך גם כתוצאה מהפרעות קצב כתוצאה מרמת אשלגן נמוכה ואף מבצקת במוח. קשה לעתים לוודא התרחשות של חק"ס כיון שאין הסכמה גורפת על מדדים אבחוניים מוחלטים של התופעה. לדוגמה, האבחון של חק"ס מבוסס על המאפיינים הקליניים של סוכרת בלתי מבוקרת ונשלטת בנוכחות של קטוזיס וחמצת (חומציות של הדם העורקי מתחת ל-pH 7.3), למרות שבמציאוּת מטופלים עם רמת ביקרבונאט בדמם הנמוכה מ-15 מילימול לליטר וחומציות נורמאלית של הדם, יכולים אף הם להיות במצב של חמצת-קטוטית. הנוכחות של קטונים יכולה להתברר במכשיר ביתי לשימוש עצמי בדגימת דם הנובעת מדקירת אצבע, כאשר התוצאה מתקבלת תוך 30 שניות. הפּתוֹ-פיסיולוגיה היא באופן מוחלט תוצאה של חסר יחסי או מוחלט של אינסולין, העלול בשילוב עם רמות מוגברות של הורמוני-עקה (כגון קורטיקוסטרואידים וקטכולאמינים), לעודד פרוק מוגבר של שומנים (lipolysis) ולגרום ליצירת יתר של החומר אצטיל-קואנזים A (להלן acetyl CoA) הנובע מפירוק חומצות שומן. חומר אחרון זה משמש כמצע (substrate) ליצירה בכבד של שלושה גופי קטו הידועים כ: אֲצֶטוֹ-אֲצֶטָט, אֲצטוֹן וחומצה ביתא-הידרוקסי בוטירית. בנוסף לפירוק מוגבר של חומצות שומן, החסר היחסי של אינסולין גורם לניצול קטן יותר של גלוקוז על ידי התאים, על אף הריכוז הגבוה של הסוכר בדם, שהרי בחסר אינסולין לא מוחדר הסוכר לתאים. פועל יוצא של מצב זה הוא תהליך מוגבר של יצירת גלוקוז בתהליך הידוע כ -gluconeogenesis. מצב כזה של גלוקונאוגנזיס אנו מכירים למשל במצבים של רעב, כאשר המזון אינו מספיק לצריכת האנרגיה של הגוף, ואז הגוף הרעב נאלץ להשתמש במאגרי האנרגיה העצמיים, כמו למשל פרוק הפולימר גליקוגן בכבד לקבלת הסוכר גלוקוז המתפרק בתהליך הגליקוליזה ליצירת אנרגיה על ידי מוליקולות ATP שנוצרות. אך הגליקוגן בכבד מנוצל תוך פרק זמן של שעות אחדות, ואז חלבון השריר מתחיל להתפרק כדי לספק את צריכת הגלוקונאוגנזיס.

המאפיינים הקליניים של חמצת-קטוטית סוכרתית: הסיבות השכיחות ביותר של חק"ס הם תהליך הדבקות, אילוח או זיהום (infection) הגורם ל- 28-43% מאירועי חק"ס, אי טיפול באינסולין שעל פי הסקרים השונים אחראי ל-13-45% מאירועי חק"ס, התרחשות ראשונה של התקף סוכרתי באלה שלא היו מודעים קודם לכן על המחלה המקוננת בהם ובהתאם לא טופלו באינסולין מהווה פלח של כ-15% מכלל אירועי חק"ס, כאשר בשליש מאירועים אלה לא זוהתה הסיבה הפתולוגית שגרמה להם. ההדבקות השכיחות ביותר הם נגיף השפעת, והדבקויות של דרכי השתן (UTI). בין המצבים הקליניים החמורים שעלולים להחיש חק"ס ניתן למנות תסחיף ריאתי, התקף-לב, אירוע מוחי (CVA) והקאות ממושכות. התסמינים הראשיים בהתרחשות חק"ס הם השתנה מרובה וצימאון מופרז, דרגות שונות של איבוד משקל וחולשה שרירים, ואלה עלולים להתפתח למצב של נמנמת, הכרה מטושטשת, בלבול, התקפי עוויתות וב-10% מהמקרים עלולה להופיע תרדמת (coma).

מצבים אלה של התייבשות כתוצאה מהשתנה והקאות מרובות, עלולים לגרום גם לירידה בנפח הדם (hypovolemia) שמאפיינים אותה גם תת לחץ-דם, פעימות לב מוחשות וירידה בגמישות העור (skin turgor), שניתן להדגים על ידי צביטה בגב כף היד, כאשר העור אינו חוזר לקדמותו אלא נותר מכווץ ומוגבה כאשר מרפים ממנו. הראייה עלולה להיות מטושטשת (blurred vision) כתוצאה משינויים בלחץ האוסמוטי בעין, וריח חריף של אצטון מורגש בהבל הפה של הלוקה בחק"ס. תופעות אחרות עלולות להתבטא בנשימה עמוקה ומהירה מצב הידוע כ-hyperventilation שהוא למעשה פיצוי נשימתי לחמצת מטבולית, וכך נפלטת כמות גדולה של דו-תחמוצת הפחמן מהדם מה שגורם למעשה למצב בו הדם הופך בסיסי יותר, או לבססת נשימתית. חק"ס כרוך גם במצב המוגדר כ"בטן חריפה" כתוצאה מבחילה והקאות או כאבי בטן, מצב האופייני לחמצת מטבולית.

מדידת הקטונים: השיטה של טבילת מקלון (dipstick) בשתן מבוססת על ריאקצית ניטרופרוסיד הקרויה Ketostix או גם Acetest, שנותנת הערכה של רמת אצטואצטט, אך מגיבה חלש עם אצטון ולא מגלה כלל נוכחות חומצה ביתא-הידרוקסי בוטירית בשתן (להלן βOHB). למרות שאצטון אחראי לריח ה"אגסים" האופייני בעת התרחשות חק"ס, אין הוא תורם לחמצת. האחרונה נגרמת בעיקר על-ידי βOHB ואכן היחס בין βOHB לאצטואצטט עולה מיחס של 1:1 במצב תקין, ליחס של 5:1 בשיא האירוע והוא שתורם לחמצת. כאשר האירוע מטופל והחמצת חולפת, βOHB מתחמצן לאצטואצטט. נראה איפוא שמבחן גופי קטו בשתן עלול לא לשקף נכונה את הכמויות האקטואליות של 3 המרכיבים האמורים של מצב קֶטוֹטי, מה גם שלעתים קשה לקבל דגימת שתן מאדם בשלב חמור של התייבשות (dehydration) בהתרחשות חק"ס. לעומת זאת ניתן למדוד את רמת הקטונים בדם באופן ישיר על ידי חיישן בייתי המשווק היום כ-Optium meter, המודד רמת βOHB תוך 30 שניות בטיפת דם מהאצבע. ארגון הסוכרת האמריקני ADA, ממליץ כיום לחולי סוכרת למדוד רמת βOHB במדידה עצמית זו ולא להסתמך על קביעת גופי-קטו בשתן. כדי להבדיל באופן ברור בין ketosis לבין acidosis נדגיש ששני מצבים אלה אינם חופפים. הגדלת ריכוז יוני המימן הנובע מיצירת גופי קטו מאוזן בתחילה על ידי יוני ביקרבונאט. אך כאשר רמת יוני המימן עולה באופן שהביקרבונאט כבר אינו מסוגל לנטרל אותה, נוצרת חמצת או acidosis, לכן חיוני למדוד את דרגת החומציות (pH) של הדם הנלקח מהוריד.

באחוז קטן של אירועי חק"ס, רמות הסוכר גלוקוז אינן מוגברות בשעת האירוע, ומצב זה יתכן בהקשר להקאות מרובות וטיפול מתמשך באינסולין. דווקא במצבים כאלה בהם רמת הסוכר תקינה או "כמעט תקינה", חיוני במיוחד ניטור רמת βOHB, שכן רמה נמוכה של הסוכר במצבים כאלה היא מדד פחות מהימן לכשל המטבולי המתרחש, ועלולה לגרום לשיקול דעת מוטעה באשר לטיפול באינסולין. ידוע למשל שמצב "בלתי משקף" של רמת גלוקוז "תקינה" מתרחש בערך ב-10% של חק"ס בהריון, ואם כי אין בהכרח עלייה בתמותת נשים בהריון כתוצאה מחק"ס, תמותת עוברים גבוהה עד מאוד, ומאמר שהתפרסם בשנת 1993 ב-American Journal of Perinatology העריך את שיעורי התמותה העוברית העלולה להתרחש כתוצאה מחק"ס בהריון עד 35% (!!). שלישיית המדדים של גלוקוז מוגבר, קטוזיס וחמצת, יכולים להיות מאובחנים תוך דקות בודדות במדידת רמת הסוכר ורמת חומציות הדם הורידי. האבחון הדיפרנציאלי של גלוקוז מוגבר והתייבשות המטופל, יתקבל ממדידה של אוסמולריות מוגברת בדם בהיעדר גופי קטו. הבדיקות הביוכימיות המומלצות הם שתנן (urea) ואלקטרוליטים (נתרן, אשלגן, כלור) קריאטינין וביקרבונאט. אם מדידת βOHB אינה מוגברת כדאי למדוד רמת חומצה לקטית כסיבה אפשרית לחמצת. כדי לבצע גם ספירת דם מלאה (CBC) בה ניתן למצוא לעתים עליה לא ספציפית של תאים לבנים ובעיקר ניטרופילים. לעתים יש הממליצים לבצע בדיקת ECG שכן יש סיכון מוגבר לאוטם "שקט" של שריר הלב במטופלים עם סוכרת במצבי חק"ס. מספר תוצאות של בדיקות דם עלולות להטעות בחק"ס: אנזימי תפקודי הכבד-הטרנסאמינאזות (GPT ו-GOT) מוגברים בשיעור של 25-50% מן הנבדקים ללא כל עדות של נזק לכבד. האנזים קראטין-קינאזה או CPK המשמש מדד לנזק ברקמת שריר מוגבר במצבי חק"ס ב-16-50% מהמקרים, למרות שלא נמצאה בדיעבד עדות לנזק כזה. גם האנזימים המשמשים מדד לפגיעה בבלוטת הלבלב (פנקריאס)-עמילאזה וליפאזה, מוגברים ב-16 עד 25% מאירועי חק"ס ללא דלקת הלבלב, אם כי פנקראטיטיס חריפה עלולה ללוות או להחמיר אירועי חק"ס. אלא שאבחון פגיעה בלבלב צריכה להיעזר בבדיקת אל-שמע (אולטרה-סאונד), ולא להתבסס רק על מדידת אנזימי הלבלב שעלולים להיות מוגברים באופן בלתי ספציפי אפילו פי-3 מערכי הנורמה שלהם במצבי חק"ס. גם ערכי קראטינין מוגברים יכולים לשקף מצבי התייבשות או אף תחילת כשל של הכליות, אך קראטינין עלול גם להיות מוגבר באופן כוזב בשל השפעה של אצטואצטט בדם על חלק ממדידות המעבדה.

הטיפול הקליני במצבי חק"ס:
א. טיפול במתן נוזלים- עירוי נוזלים העשוי להגיע עד 6 ליטר ביממה, כדי לפצות על התייבשות, אך קצב העירוי משתנה לפי המקרה הנידון. יש להתחיל בעירוי תמיסת saline בדרך כלל בקצב של 1 ליטר ב-30 הדקות הראשונות, ולהוריד את קצב העירוי כדי 1 ליטר בשעתיים, דרך 1 ליטר ב-4 שעות, עד 1 ליטר כל שעות כקצב קבוע. חיוני לבצע הערכה של מאזן הנוזלי בגוף במהלך העירוי. כאשר רמת גלוקןז יורדת, יש צורך לשקול תוספת של תמיסת 5-10% dextrose, ובעירוי ממושך של דקסטרוז של ימים אחדים במטופל שאינו מוזן באופן פומי יש סכנה למצב של חסר נתרן, ואז יש לשקול מתן עירוי של תמיסת 5% דקסטרוז בתמיסת Saline כדי לפצות את רמת הנתרן.
ב. טיפול באינסולין: מטרת טיפול זה היא להמעיט או להפסיק את יצירת גופי הקטו ולתקן את השיבוש המטבולי באופן מתון וחלק, וטיפול במינון נמוך של אינסולין מקובל שנים רבות. הטיפול אמור להפחית רמות גלוקוז בקצב של 90-108 מיליגרם לדציליטר בשעה. אם רמות הגלוקוז הנמדד עולות על 360 מיליגרם לדציליטר, מומלץ להתחיל בהזרקת 20 יחידות אינסולין לשריר, אם כאשר מושגת רמת גלוקוז של 270 מיליגרם לדציליטר, ניתן לעבור לעירוי תוך-ורידי של אינסולין בקצב של 2-3 יחידות אינסולין לשעה.
ג. טיפול באשלגן: במצבי חק"ס עלול הגוף להיקלע לחסר כללי באשלגן ויש לנתן רמתו בדם ולמנוע ירידת רמת אשלגן מתחת ל-3.5 מילימול לליטר. בהתאם יש צורך בעירוי תמיסת KCl בריכוז 40 מילימול לליטר תמיסת עירוי, ולהפחית או להפסיק מתן אשלגן אם רמתו בדם הגיעה ל-5.5 מילימול לליטר. מצבי חסר או עודף של אשלגן עלולים לגרום להפרעה בקצב הלב, ולכן יש לשקול ניטור רישום ECG של המטופל. אם האחרון נתון בהכרה מעורפלת יש לשקול הזנה בצנרור אפי-קיבתי (nasogastric tube) המוכר יותר כזונדה. במטופל עם הכרה מעורפלת באירוע חק"ס יש לשקול הכנסת צנטר אם לא הטיל שתן כ-4 שעות מתחילת הטיפול בו. בתנאים רגילים ריכוז βOHB בדם בחולי סוכרת נעורים type 1, אינה עולה על 1 מילימול לליטר. בחולי סוכרת באירוע חק"ס רמת βOHB עלולה להגיע כדי 7 מילימול לליטר ובממוצע היא נעה בתחום בין 4-12 מילימול לליטר. בטיפול יעיל אמורה רמת βOHB אמורה לרדת בקצב של 1 מילימול ללילטר בשעה, ואם הפחתה כזו לא מושגת, יש לשקול את קצב עירוי הנוזלים והאינסולין. כאשר רמת הקטונים בדם יורדת מתחת ל-1 מילימול לליטר, ניתן להפסיק את העירוי התוך ורידי של אינסולין, ולחזור לשגרה של משאבת האינסולין התת-עורית. ההנחיות הניתנות היום בארה"ב לבדיקה עצמית של חולי סוכרת המצוידים במכשיר ביתי לניטור רמת βOHB בדם הם כדלקמן: אם רמת גלוקוז בדמך עולה על 270 מיליגרם לדציליטר, מדוד את רמת הקטון βOHB בעזרת ה-Optium meter הביתי. אם רמת βOHB נמצאה נמוכה מ-1.0 מילימול לליטר, טפל ברמת גלוקוז בהתאם; אם רמת βOHB נמצאה בין 1.1 ל-3.0 מילימול לליטר טפל טיפול נוסף באינסולין לטווח קצר ושתה כמות גדולה של מים. מדוד כעבור 1 שעה את רמת הגלוקוז והקטון: אם רמת שניהם יורדת, המשך במדידות מדי שעה עד שרמת βOHB ירדה מתחת ל-1 מילימול לליטר; אם רמת הגלוקןז והקטון אינה יורדת קח מנת אינסולין נוספת ושאל בעצת רופא; אם רמת βOHB נותרה מעל 3.0 מילימול לליטר, עליך לחפש עצה וטיפול רפואי דחוף. אם בניטור הראשוני נמצאת רמת βOHB מעל 3.0 מילימול לליטר יש לטפל בעצמך במנת אינסולין לטווח קצר, וכן לשתות כמות מים גדולה ומיד להגיע לטיפול רפואי דחוף.

חשבו ומצאו שהעלות הממוצעת לטיפול בבית חולים באירוע בודד של חמצת קטוטית של סוכרתיים, מוערכת ב-7,000 דולרים. בחישוב לא נכלל הנזק של היעדרות מהעבודה או מהלימודים. הכנסת מכשירי ניטור ביתיים של βOHB, יכולה אם כן למנוע את עצם התרחשותו של אירוע חק"ס בעודו בתחילתו, ולמנוע אשפוז טראומטי ואף יותר מכך, את סכנת ההתדרדרות שלא תמיד ניתן לחזות את סופה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע