חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כל שחשוב לדעת על המשמעות הקלינית של מיקרואלבומינוריה, השלב המקדים לאלבומינוריה, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

לחץ כאן לקריאת חלק א’


 


פרופ’ בן-עמי סלע , מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בחלק א’ של מאמר זה הוגדר המושג מיקרואלבומינוריה כתחום ריכוזים של החלבון אלבומין בשתן, שבין 30 ל-300 מיליגרם ל-24 שעות, ויש הגורסים, 3 עד 30 מיליגרם לדציליטר.


שתן של אדם בריא לחלוטין שכליותיו מתפקדות היטב מכיל כמויות זעירות של אלבומין, בדרך כלל פחות מ-2 מיליגרם לדציליטר שתן, ומיקרואלבומינוריה עקבית, המתגלה במעקב במספר דגימות שתן משך שבועות אחדים, מצביעה למעשה על תחילת מפגע של הכליות, שיש להיערך לקראתו ולנסות למנוע אותו. התרחשות של מיקרואלבומינוריה מוכרת בשלושה פלחי אוכלוסיה עיקריים: באלה עם בעיה כלייתית ספציפית בה פגיעה בפקעיות הכליה (glomeruli) כגון דלקת כרונית עלולה להתבטא בזליגה מוגברת של אלבומין לשתן; בחולי סוכרת בהם מופיעה הפגיעה בכליות לאורך הזמן; אלה עם יתר לחץ-דם בלתי מאוזן, בהן ניכרת גם כן פגיעה בכליות. בדברים הבאים נתמקד דווקא בהיבטים של מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת, פלח אוכלוסיה ההולך וגדל בקצב מדאיג וחסר תקדים בשני העשורים האחרונים. 


 


במבוגרים עם סוכרת type 1, דהינו סוכרת נעורים התלויה באינסולין, הופעה של מיקרואלבומינוריה היא סימן מוקדם לפגיעה מבנית בכליות, ומבשרת הופעה מאוחרת יותר של אלבומינוריה מלאה, דהינו הפרשת אלבומין בשתן בריכוזים שמעל 30 מיליגרם לדציליטר.


מַאקרואלבומינוריה היא כבר סימן העלול לבשר על אי-ספיקת כליות בהמשך עד לשלב סופני של תפקודן (end-stage renal disease), והמשמעות הכבדה של תמותה ממחלת לב.


בשנות ה-80 התפרסמו שלושה מחקרים מפורסמים שהפכו לשם דבר בקרב הנפרולוגים והדיאבטולוגים: סקר רפואי בריטי שהתפרסם ב-2004 ב-British Mediacl Journal, קובע שלאחר 18 שנות סוכרת בממוצע הופעת מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת תביא ב-60 עד 85% מהמקרים להופעת אלבומינוריה מלאה תוך 6 עד 14 שנים מרגע אבחון המיקרואלבומינוריה.


20 שנה לאחר מחקרים חלוציים אלה עדיין מקובל שהשכיחות הממוצעת של מיקרואלבומינוריה היא ב-34% מכלל החולים, ואילו זו של מַאקרואלבומינוריה היא ב-15% מכלל חולי הסוכרת type 1. חולי סוכרת type 1 שהמחלה הופיעה אצלם בילדותם, תופיע מיקרואלבומינוריה בשכיחות של 12 עד 25% לאחר 5 עד 10 שנות מחלה.


 


יחד עם זאת, מחקר אחרון זה, וכן מחקרם המאוד מצוטט שלPerkins  וחבריו ממכון המוביל בעולם לחקר הסוכרת, מכון Joslin בבוסטון, מצביעים על כך שהמעבר ממיקרואלבומינוריה לאלבומינוריה מלאה אינו בהכרח מסלול חד-כיווני הכרחי, וניתן למצוא אותו ב-31 עד 58% מהמבוגרים חולי הסוכרת נסיגה (regression) ממיקרואלבומינוריה לרמות תקינות של אלבומין בשתן (normo-albuminuria) תוך 6 עד 8 שנים מגילוי מיקרואלבומינוריה, וזאת כמובן על ידי הקפדה על רמות הסוכר, הקפדה על לחץ הדם, ושמירה על רמות ליפידים תקינות בדם.


המחקר של אנשי Joslin כלל 386 חולי סוכרת type 1 בהם הייתה מיקרואלבומינוריה עקבית, שהיו במעקב משך 6 שנים, ונמצא שאלה מתוכם בהם אבחון מיקרואלבומינוריה


היה קצר יחסית, רמת המוגלובין A1C הייתה נמוכה מ-8%, לחץ דמם הסיסטולי היה מתחת ל-115 מ”מ כספית), רמת הכולסטרול שלהם הייתה תחת 198 מיליגרם לדציליטר, ורמת הטריגליצרידים שלהם הייתה נמוכה מ-145 מיליגרם לדציליטר, היו בסיכוי גבוה יחסית ל”סגת” מהגדרתם כמיקרואלבומינוריים לכאלה עם רמת אלבומין נמוכה ותקינה בשתן.


 


כדאי להתעכב על מחקר עדכני ביותר שהתפרסם במרס 2008 ב-British Medical Journal על ידי מספר קבוצות מחקר באוקספורד וקמברידג’, לגבי הדינאמיקה של התפתחות מיקרואלבומינוריה באלה שבסוכרת הנעורים התגלתה אצלם בילדותם.


המחקר כלל קבוצה של 527 חולי סוכרת type 1 שהתגלתה אצלם בגיל הממוצע של 8.8 שנה, והם היו במעקב משך כמעט 10 שנים.


כל משתתפי מחקר זה עברו אחת לשנה מדידה של המוגלובין A1C להערכת השמירה על רמה נאותה של גלוקוזה בדם, ובמקביל נמדדה בהם רמת האלבומין בשתן.


תוצאות מעקב ממושך זה היו כדלקמן: מיקרואלבומינוריה התגלתה ב-25.7% מחולי סוכרת צעירים אלה אחרי 10 שנות סוכרת, וב-50.7% מתוכם אחרי 19 שנות סוכרת. מבין שלושה מדדים הניתנים לשליטה המנבאים למיקרואלבומינוריה, רק המדד של המוגלובין A1C הוא היחיד המנבא הופעת מיקרואלבומינוריה בהמשך, אם רמת גלוקוז לא נשמרת בהקפדה, ומסתבר שעלייה של 1% ברמת המוגלובין A1C, שקולה כנגד עליה של 39% בסיכון להופעת מיקרואלבומינוריה.


לעומת זאת, מוצא מחקר בריטי זה שלחץ דם ועישון דווקא אינם מנבאים הופעת מיקרואלבומינוריה. כן מוצא מחקר זה שבאלה מחולי הסוכרת type 1 מילדות, בהם הופיעה מיקרואלבומינוריה, האחרונה נותרה באופן עקבי ב-48% מתוכם, וההתקדמות במלך הפתולוגי משלב המיקרואלבומינוריה לשלב של אלבומינוריה מלאה נמצא ב- 13.9% מתוכם, והמעבר האחרון התרחש בגיל הממוצע של 18.5 שנה.


 


אך ראוי יהיה להתעכב על הופעת מיקרואלבומינוריה בפרטים באוכלוסיה שאין להם גורמי סיכון כסוכרת או יתר לחץ-דם, ומתרבים הנתונים שאכן זליגה של אלבומין בשתן עלולה להופיע גם באנשים “בריאים”.


PREVEND-אחד המחקרים הגדולים בהיקפם באוכלוסיה הכללית בהולנד שמטרתו לימוד ומניעת מחלות כליה, סקר 40,856 איש ואישה וגילה מיקרואלבומינוריה ב-6.6% מהם, פרטים ללא סוכרת או יתר לחץ-דם. מחקרים רב-אוכלוסייתיים מוכרים אחרים כמו NHANES III בארה”ב ו-HUNT בנורווגיה, אף הם מצאו שכיחות מיקרואלבומינוריה של 5-8% באוכלוסיה הבריאה.


חלק ממחקרים אלה אוששן את הממצא שבממוצע 4 שנים לאחר הופעת מיקרואלבומינוריה, כבר מתחילים סימנים ראשונים של פגיעה בתפקוד הכלייתי.


 


אך מעבר לפגיעה בכליות מיקרואלבומינוריה מסתמנת יותר ויותר כמנבא של מחלה קרדיו-וסקולארית סיסטמית, הכורכת בתוכה גם מפגעי לב עתידיים.


אכן, עברנו כברת דרך בנושא הזה מאז מאמרו החלוצי ב-Lancet של הרופא הלונדוני המפורסם John Yudkin משנת 1988, שהיה הראשון לדווח על מיקרואלבומינוריה כגורם סיכון למחלת לב באלה ללא סוכרת.


יותר ויותר מחלחלות לספרות הרפואית עדויות שמיקרואלבומינוריה משקפת תפקוד לקוי של תאי האנדותל בדופן כלי הדם (endothelial dysfunction), הנחשב כיום לגורם נכבד בתחילת תהליך טרשת העורקים והתקדמות תהליך זה. כמו שאנו מדגישים לגבי תהליכים פתולוגיים רבים בגופנו, רובם ככולם נגרמים על ידי גורמי סיכון אחדים, מה שנהוג לכנות multi-casual. וכך גם הפגיעה באנדותליום כלי הדם נגרמת על ידי גורמי סיכון קלאסיים כגון גיל מתקדם, יתר לחץ-דם, עישון, רמת שומנים גבוהה בדם, שוֹמֶן (obesity), סוכרת.

ישנם תהליכים מולקולאריים התורמים לתפקוד לקוי של האנדותליום כגון רמה מופחתת של חד תחמוצת החנקן (NO), תהליכי עקה-חמצונית (oxidative stress), יתר הומוציסטאין, רמה גבוהה של החומר הידוע כ-ADMA אוasymmetric dimethylarginine  לו הקדשנו מאמר מיוחד האתר זה, ורמה גבוהה של angiotensin II.

 


היום סבורים שחדירות מוגברת של אלבומין מבעד לדופן כלי הדם מבטא תפקוד אנדותליאלי לקוי. בניסויים בהם השתמשו בחלבון אלבומין מסומן רדיואקטיבית עם יוד-125, הראו באופן מדויק כיצד אלבומין זה זולג לשתן באלה עם סוכרת ומיקרואלבומינוריה, אם כי זליגה זו של אלבומין מתרחשת באחרונים לא רק בממברנת הפקעיות (glomeruli) בכליות, אלה גם בכלי הדם הסיסטמיים, וזליגה סיסטמית זו אף מקדימה את הופעת מיקרואלבומין בשתן.


מופיעות לאחרונה ראיות ניסוייות לכך שמיקרואלבומינוריה באנשים בריאים כרוכה ביכולת פגומה של התרחבות העורק הברכיאלי בזרוע, וממילא יש האטה בשפיעת הדם בעורק זה. גם באנשים ללא סוכרת או יתר לחץ-דם, מיקרואלבומינוריה מתרחשת תוך הגברת רמתם בדם של גורמים מגבירי דלקת ותהליכי קרישה מצה שמגביר תהליכי טרשת והופעת קרישי דם.


 


בהתאם, מספר גישות טיפוליות מתפתחות לאחרונה כדי להפחית הפרשת אלבומין בשתן. בחולי סוכרת אין ספק שאיזון מוקפד של רמת הסוכר בדם, הבא לביטוי ברמת המוגלובין A1C הנמוכה מ-7%, עשוי להפחית התפתחות מיקרואלבומינוריה.


בנוסף, מספר מחקרים מצביעים על מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACEi), חוסמי הקולטנים לאנגיוטנסין (ARB), תרופות המפחיתות את שומני הדם כגון סטאטינים או פיבראטים, כל אלה עשויים להפחית ברמת המיקרואלבומינוריה או אפילו לגרום לנסיגתה. באלה עם יתר לחץ-דם, הקפדה על רמות נמוכות של לחץ-הדם יכולה לעצור את התפתחות מיקרואלבומינוריה, כאשר תרופות המכוונות כנגד הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, יעילות יותר מאשר תרופות לטיפול ביתר לחץ-דם ממשפחת המְשַתנים (דיורֶטיקָה), חוסמי ביתא, או חוסמי תעלות סידן, בהפחתת הפרשת אלבומין בשתן.


נראה שנושא חשוב זה של הפרשת אלבומין בשתן בשלביו הראשונים, ימשיך לרתק מחקרים ועניין בשנים הבאות, וכדאי אף לשקול הוספת בדיקת מיקרואלבומינוריה לפרופיל של בדיקות “סקר מנהלים” או בדיקות עונתיות העוקבות אחר מצבנו גם בבריאות “מלאה”.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים