כל מה שצריך לדעת על תלסמיה, מחלה תורשתית בתאי הדם האדומים. חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן       לקריאת חלק א' לחץ כאן

ישנן מספר שיטות זמינות לאבחון וניטור של
העמסת-יתר של ברזל בחולי TDT
ו-NTDT. מדידת פריטין בנסיוב
מאוד מקובלת, ועשויה להיות מדד טוב ליעילות של תכשירים קושרי-ברזל ומומלץ לבצע
בדיקה זו אחת לשלושה חודשים (Musallam וחב' ב-Acta Hematologica משנת 2013).
בחולי תלסמיה עם TDT,
יש לשמור על רמת פריטין נמוכה מ-1 מיליגרם/ליטר נסיוב, כדי לשמור על תחלואה ותמותה
נמוכים יותר, כאשר ריכוזי פריטין גבוהים מסף זה מצביעים על הצורך להתחיל בטיפולי
קלאציה של ברזל (Belhoul
וחב' ב-Annals in
Hematology
משנת 2012).
רמות פריטין בנסיוב הגבוהות באופן עקבי מעל 2.5 מיליגרם/ליטר, כרוכות בסיכון מוגבר
למחלת לב או למפגע אנדוקריני, ומשמשות דגל אזהרה המחייב שינוי בטיפולי הקלאציה.
מדידה חד-פעמית של פריטין עלולה להטעות שכן מצבים קליניים שונים כגון דלקת,
זיהומים, חסר ויטמין C,
תפקוד כבד לקוי, יכולים להניב ריכוזי פריטין שונים. לכן מומלץ שבאותם מקרים בהם
בדיקות הדמיה מתאפשרות, יש לאחרונות יתרון באבחון של סידרוזיס (siderosis), או שקיעת ברזל ברקמות. 

כדאי לציין שפרסומים רפואיים אחדים שדנו
בחולי תלסמיה עם NTDT
אישרו שרמות פריטין בנסיוב, הן בדרך כלל נמוכות יותר מאשר בחולים עם TDT עם אותה רמה של ברזל בכבד (Taher וחב' ב-Hematologica משנת 2008). בחולים עם NTDT (עם β-thalassemia intermedia) ריכוזי פריטין שמעל 0.8
מיליגרם/ליטר כרוכים בסיכון מוגבר לתחלואה, בעוד שריכוזים מתחת ל-300 מיליגרם/ליטר
אינם כרוכים בתחלואה מוגברת. לכן שני ספי ריכוז אלה של פריטין, יכולים לשמש כמדד
לתחילת טיפול בקלאציה של ברזל, או בהפסקת טיפול זה. 

מדידה של רמת ברזל בכבד הפכה להיות מהלך
שגרתי החל משנות 2000 המוקדמות, אם כי ההליך של נטילת ביופסיה של הכבד מקובל כיום
פחות, ושמור רק למצבים כאשר נדרשת גם היסטולוגיה של הכבד (Siegel וחב' ב-Cleveland Clinic Journal of Medicine משנת 2005).
כיום הגישה היא בביצוע בדיקת MRI
לבחינה לא חודרנית של רמת ברזל בכבד, הנחשבת לאחת ההתפתחויות החשובות בהתנהלות
בתלסמיה בעשור האחרון, כאשר שיטת MRI עברה תיקוף (validation) כנגד מדידת ברזל בביופסיה של הכבד (St Pierre וחב' ב-Blood משנת 2005, ו-Hankins וחב' ב-Blood משנת 2009).
שיטת המדידה ב-MRI
יעילה גם להערכת תגובה לטיפולי קלאציה של ברזל (Wood וחב' ב-American Journal of Hematology משנת 2014). שיטת המדידה
של ברזל על ידי MRI
מקובלת בעיקר לגבי הכבד והלב, ופחות מקובלת לגבי הבלוטות האנדוקריניות (Noetzly וחב' ב-American Journal of Hematology משנת 2012). 

בחולי תלסמיה עם TDT, ריכוזי ברזל בכבד מעל 7 מיליגרם/גרם משקל
יבש, משמשים בדרך כלל להצביע על סיכון מוגבר של סיבוכים (Tefler וחב' ב-British Journal of Hemato9logy משנת 2000).
ריכוזי ברזל בכבד שמעל 15 מיליגרם/גרם משקל יבש, כרוכים בפיברוזיס של הכבד ובתמותה
קרדיאלית. במטופלים עם NTDT
(במקרים של β-thalassemia
intermedia),
ערכי ברזל בכבד שמעל 5 מיליגרם/גרם משקל יבש, כרוכים בתחלואה מוגברת, מה שמחייב
התחלת טיפולי קלאציה.
יש לציין, שחולים עם α-תלסמיה נוטים להראות שיעורים נמוכים יותר של עודף ברזל בהשוואה
לחולים עם צורות NTDT
אחרות. 

שלושת תכשירי הקלאציה המקובלים:
כיום מקובלים שלושה תכשירי קלאציה לטיפול בעודף ברזל בחולי תלסמיה:
א. בעבר הטיפול העיקרי היה בהזרקות תת-עוריות או
בעירוי של Desferal (שם מותג של deferoxamine mesylate), בתדירות של 5-7 פעמים
בשבוע. תקופת מחצית החיים של תכשיר זה היא 20-30 דקות. תכשיר זה הוא בעל מסיסות
נמוכה בליפידים, והפרשתו מהגוף נעשית דרך השתן והצואה.
המינון המומלץ של תכשיר זה הוא 30-60 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום. הטיפול ב-deferoxamine מומלץ כטיפול קו-ראשון מעל גיל שנתיים
במקרים של TDT אך אין די נתונים לגבי NTDT. נתוני השפעת deferoxamine במקרי TDT הם בהפחתה של רמת פריטין בדם ורמת ברזל בכבד
(Pennell וחב' ב-Blood משנת 2014), וכן ישפר את ביצועי הלב (Davis ו-Porter ב-Blood משנת 2000).
לגבי NTDT אין די נתונים. תופעות
הלוואי של deferoxamine הם אלרגיה, תסמיני ראייה
ודיבור, והשפעה המאטה את צמיחת העצם. התכשיר לא מומלץ לטיפול בנשים הרות בשני
הטרימסטרים הראשונים.

במרוצת הזמן פותחו תכשירים לנטילה פומית
הנוחה בהרבה למטופלים:
ב. Ferriporox (שם מותג של deferiprone) הנלקח על ידי טבלית או בשתיית תמיסה 3
פעמים ביום במינון של 75-100 מיליגרם/לק"ג משקל גוף. לתכשיר זה תקופת מחצית
חיים של 3-4 שעות, הוא מסיס באופן חלקי בליפידים ומופרש בשתן.
הטיפול מומלץ כטיפול קו-שני בילדים עם TDT מעל גיל 6 שנים, ואין די נתונים לגבי הגיל
המומלץ במקרים של NTDT.
תכשיר זה משפר בחולים עם TDT
את פעילות הלב בלקיחה יחידנית או בשילוב עם deferoxamine (על פי Pennell וחב' ב-Blood משנת 2006, ו-Tanner וחב' ב-Circulation משנת 2007, ו-Fermaki וחב' ב-British Journal of nHematology משנת 2010).
לגבי NTDT הנתונים מוגבלים. תופעות
הלוואי של deferiprone הן תסמיני מערכת העיכול,
כאבי מפרקים, מיעוט ניטרופילים (neutropenia) ואי יצירת גרנולוציטים (agranulocytosis). תרופה זו אינה מומלצת לנשים הרות. 
 

ג. Exjade (שם מותג של deferasirox) נלקח באופן פומי אחת ליום. תקופת מחצית
החיים של תכשיר זה הם 12-16 שעות, הוא נמס מצוין בליפידים והוא מופרש בצואה.
המינון המומלץ במקרי TDT
הוא 20-40 מיליגרם/לק"ג משקל גוף ליום, ובמקרי NTDT המינון המומלץ הוא 5-20 מיליגרם /לק"ג
משקל גוף ליום.
הטיפול מומלץ במקרי TDT
בארה"ב כטיפול קו-ראשון בגילים 2-6 שנים, ובאירופה כטיפול קו-שני בגילים אלה.
במקרי NTDT מומלץ טיפול זה כטיפול
קו-ראשון מעל גיל 10 שנים. במקרים של TDT התכשיר מפחית את ריכוז פריטין בנסיוב
וריכוזי ברזל בכבד לאחר טיפול של 5 שנים (Pennell וחב' ב-hematologica  משנת 2014, ו-Cappellini וחב' ב-Blood משנת 2011).
כמו כן שיפר התכשיר את מצב הפיברוזיס בכבד ואת מצבי דלקת ואת פעילות הלב (Pathare וחב' ב-Annals in Hematology משנת 2010, ו-Deugnier וחב' ב-Gastroenterology משנת 2011, כמו גם שיפור במערכת האנדוקרינית
(Casale וחב' ב-American Journal of Hematology משנת 2014).
במקרים של NTDT יש הפחתה ברמת פריטין בדם
ורמת ברזל בכבד כבר לאחר שנתיים של טיפול (Taher וחב' ב-Annals of Hematology משנת 2013). תופעות הלוואי של התכשיר הם
תסמינים של מערכת העיכול, עלייה ברמת אנזימי כבד וכן עלייה ברמת קראטינין, והוא
אסור לשימוש בנשים הרות.

כריתת טחול:
כריתת טחול הייתה מתבצעת באופן מסורתי כחלופה או כסיוע לטיפול של עירוי דם. למרות
שמספר מחקרים מצאו שכריתת טחול הביאה לשיפור בגדילה, באיכות החיים וברמת המוגלובין
לגבי מספר מטופלים עם תלסמיה עם המוגלובין E, סוג טיפול זה כמעט ואינו מתקיים כיום
בחולים עם TDT (על פי Premawardhena וחב' ב-Lancet משנת 2005). 
כריתת טחול עדיין שכיחה יותר בחולים עם NTDT, כיוון שהיא עשויה לשפר אצלם אנמיה
קלה-עד-מתונה, ולמנוע את הצורך בעירויי-דם (Olivieri ב-Blood Reviews משנת 2012). יחד עם זאת, נתונים על תופעות
לוואי חמורות בעקבות כריתת טחול בחולי תלסמיה ממשיכים להצטבר, מעבר לתרחיש של
זיהומים או של אלח-דם (ספסיס). בנוסף, הרחקת טחול עלולה לעודד מצב של קרישיות-יתר
בתלסמיה בגלל היכולת המופחתת לשלוט בטסיות-דם משופעלות.

מחקרים תצפיתיים הראו שמטופלים עם NTDT שהטחול אצלם הוסר, נמצאים בסיכון מוגבר
פי-4-5 ללקות בפקקת ורידית ובהתבטאויות וסקולאריות נוספות כגון יתר לחץ-דם ריאתי,
כיבים ברגליים, ואירועיים מוחיים שקטים, שלא מוצאים במטופלי תלסמיה שלא עברו כריתת
טחול.
באלה עם β-thalassemia
intermedia
הסיכון ארוך הטווח לפקקת מוגבר כאשר יש ספירה גבוהה של תאי-דם אדומים מגורענים
(מעל 300 מיליון תאים כאלה לליטר) כמו גם ספירה גבוהה של טסיות-דם (מעל 500 אלף
טסיות לממ"ק).
בנוסף, הטחול משמש גם כמאגר של חומרים לוכדי ברזל טוקסי בגוף, ולפיכך הרחקת הטחול
עלולה להפחית את יכולת הלכידה של עודף הברזל ונזק רקמתי. ההמלצות הנוכחיות לגבי
כריתת טחול מוגבלות לחולי תלסמיה שאינם יכולים לקבל עירויי-דם או טיפול בקלאציה
לקשירת עודף ברזל, כמו גם לאלה עם טחול מוגדל. 

השתלת תאי-גזע המטו-פויאטיים:
החלפה של תאים המטו-פויאטיים מוטנטיים על ידי השתלת תאי-גזע (stem cells) המטו-פויאטיים, היא הדרך היחידה הקיימת
לתרפיה בחולי תלסמיה, והיא מהווה כיום גישה פרקטית לתיקון יצירה פגומה של תאי-דם.
השתלת תאי-גזע אלה מתבצעת כיום באופן הולך ומתרחב, והיא גורמת להישרדות נטולת-מחלה
ב-80% מהמושתלים כאשר היא מתבצעת מתורמים  βמכך,
שיפורים בהתנהלות במקרי מחלת השתל-נגד-המושתל (graft versus host disease) והשריית סבילות לגבי
השתל, מעודדים את התרומה של תורמות שאינם בני משפחת המושתל, וכן את השימוש בדם
טבורי כמקור לתאי-גזע המטו-פויאטיים במקרה של מטופלים שאין להם תורם התואם גנטית.
יחד עם זאת, השתלות מתורמים לא-קרובים במושתלים תלסמיים בסיכון גבוה, הביאו
להישרדות של 65% מתוכם., אם כי אין להתעלם מתמותה של כ-5-10% במקרים של שתל שאינו
מבן-משפחה מדרגה ראשונה. 

מניעת תלסמיה ופיקוח:
ברוב המקרים, תלסמיות α
ו-β עוברות בהורשה בצורה
אוטוזומאלית רצסיבית. הערכה גסה היא שברחבי העולם חיים 60-80 מיליון איש עם β-תלסמיה,
רובם בהודו, פקיסטן ואיראן בהן יש עלייה ניכרת במספר חולי התלסמיה
בעיקר מחוסר ייעוץ גנטי שעשוי להביא להפסקת הריון אם מתגלה הפגם בעובר וכן בחוסר
טיפול רפואי הולם. מעריכים כי בארה"ב יש רק כ-1,000 חולים בתלסמיה גדולה, אם
כי מספר הנשאים אינו ברור.

אבחון נשאים הטרוזיגוטיים:
לצורך אבחון נשאים לתלסמיה נעזרים במדדים המתקבלים בספירת הדם מבחינת רמת ההמוגלובין, נפח הכדוריות
האדומות (MCV) וריכוז
ההמוגלובין בכדוריות (MCH).
בנוסף לכך, נהוג לעשות בדיקת אלקטרופורזה של
המוגלובין, המודדת
את תת-הסוגים השונים של ההמוגלובין באותו אדם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.