חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כל מה שצריך לדעת על תלסמיה, מחלה תורשתית בתאי הדם האדומים. חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המוגלובין
הוא מולקולה טטרמרית, המורכבת מארבע שרשרות של החלבון גלובין וממולקולת
heme שהיא Protoporphyrin שבמרכזו ברזל.
באדם מבוגר באופן נורמלי,  שרשרות הגלובין
מורכבות מזוג שרשרות α וזוג שרשרות β. זה המבנה של המוגלובין
A המהווה כ-95% מההמוגלובין בתאי הדם האדומים.
בעובר האדם ההמוגלובין העוברי (המוגלובין
F) מורכב משרשרות α הקשורות לשרשרות γ, אלא
שריכוז המוגלובין
F
בדם העובר מתמעט לקראת הלידה, כאשר באדם הבוגר הוא מהווה רק  2.5-3% מכלל ההמוגלובין.
המוגלובין שולי נוסף שמוצאים באדם הבוגר הוא המוגלובין
A2, בו קיימות שרשרות α ושרשרות δ, ואף הוא
מהווה רק 2-3% מסך ההמוגלובין בבוגרים.

תלסמיה
היא
מחלה תורשתית אוטוזומלית-רצסיבית הפוגעת בתאי הדם האדומים. בתלסמיה יש שיעור מופחת של ייצור שרשרות
ההמוגלובין ותאי הדם פגיעים מאוד ל
פגיעה מכנית ולתמותת תאים מהירה. חולים רבים עם תלסמיה
מקבלים
עירויי דם סדירים (אחת לשבועיים עד שלושה שבועות) על
מנת להתמודד עם המחלה ולשמור על אורח חיים בריא יותר. קיימת גישה של השתלת
מח עצם אם תופעות הלוואי של העירוי כגון עלייה מוגזמת
ברמת ה
ברזל הופכת כשלעצמה לבעיה.

בשנת 1927
פרסמו
Cooley ו-Lee ב-American Journal of Diseases of Children מאמר על מספר מקרים ש/ל
ילדים עם טחול מוגדל ושינויים יוצאי דופן בעצמות.

בדיעבד התברר שבלי דעת עלו שני חוקרים אלה
על המקרים המתוארים הראשונים של תלסמיה. למרות שהבסיס התאי והמולקולארי של מחלה זו
לא היה ידוע בתחילה, ממחצית המאה הקודמת התבררו עקרונות של מחלה מורכבת זו (
Sankaran ו-Nathan ב-Hematology & oncology Clinical North
America

משנת 2015).

אך למרות הידע הרב שנרכש תלסמיה היא כאגוז
שלא פוצח דיו, ובהתאם ההתנהלות עם מחלה זו מסובכת וישנן רק גישות מעטות לטיפול
יעיל. תלסמיה, מחלת אנמיה חרמשית (
sickle cell) ואי-סדירויות נוספות של המוגלובין, הם
קבוצת המחלות המונוגניות (פגיעה בגן בודד) הנרחבות ביותר בעולם.

על פי הערכה 1-5% מאוכלוסיית העולם הם
נשאים של המוטציה הקשורה לתלסמיה (
Weatherall ב-Blood משנת 2010, ו-Modell ו-Darlison ב-Bulletin of World Health Organization משנת 2008).

שכיחות
המחלה:

סוגי התלסמיות השונות שכיחים באוכלוסיות
המתגוררות ב
אקלימים טרופיים, בצמידות לשכיחות גבוהה של מלריה. תלסמיות מקושרות במיוחד עם אפרו-אמריקאים, באלה ממוצא מזרח-תיכוני, ים תיכוני (יוון, איטליה וצפון אפריקה בדומה
להמוגלובינופתיות אחרות) וב
אסייתים.
יש שכיחות המשוערת של מעל 10% באנשים מקפריסין, 3-14% בתאילנד, ו-3-8% באוכלוסיות מהודו, פקיסטן, בנגלדש וסין.
המחלה שכיחה גם בצאצאים של אנשים מאמריקה הלטינית, האיים הקריביים, ומדינות ים תיכוניות (כגון ספרד). שכיחות
נמוכה של תלסמיה מוצאים ב
צפון אירופה (0.1%).
בבדואים בדרום ישראל יש ריכוז גדול יחסית של לוקים
בתלסמיה, שהוא פי-3-4 גבוה משיעורה בבדואים המתגוררים בצפון המדינה.  

ניכר
שתלסמיה שכיחה בעיקר בשטח הנמשך מתת-סהרה באפריקה, דרך אזור המזרח התיכון והים
התיכון עד למזרח ודרום-מזרח אסיה. וכך, למעלה מ-90% מהמטופלים עם תלסמיה מתגוררים
במדינות עם הכנסה נמוכה-עד-בינונית לנפש. מספר הלוקים במחלה זו צפוי לעלות בשנים
הבאות, שכן תמותת תינוקות במדינות אלו ממחלות מדבקות או מתזונה לקויה הולך ופוחת. יחד
עם זאת יש להדגיש שבגלל תופעת ההגירה וההסתננות של פליטים ממדינות המצוקה למדינות
מתועשות באירופה ובדרום אמריקה, התחלואה בתלסמיה הפכה להיות בעיה בריאותית
גלובאלית (
Lorey ב-Journal of Pediatric Hematology &
Oncology
 משנת 2000).

צורות
מולקולאריות וקליניות של תלסמיה:

ברמה המולקולארית, הסינתזה של המוגלובין
מבוקרת על ידי 2 גנים הנמצאים בתאחיזה וממוקמים על כרומוזום 16 המקודדים לחלבון α
גלובין, ועל ידי גן בודד על כרומוזום 11 המקודד לחלבון β גלובין  (
Higgs וחב’ ב-Lancet משנת 2012).
הגנים בצברים אלה מאורגנים לאורך
הכרומוזומים כדי שהם יבואו לביטוי בשלב ההתפתחות לייצר טטרמרים שונים של המוגלובין
בשלבים העוברי, בשלב שלאחר הלידה ובחיים הבוגרים. וכך, באדם נורמאלי עם 2 עותקים
של כל כרומוזום, ישנם 2 אתרים המקודדים לשרשרת β, ו-4 אתרים המקודדים לשרשרת α.
באפרו-אמריקנים ובאסייתים ישנה שכיחות גבוהה יותר של α-תלסמיה, ואילו β-תלסמיה
שכיחה יותר בקרב יוונים ואיטלקים אך גם באפרו-אמריקנים. ללא התערבות טיפולית כל
צורה של תלסמיה היא מחלה פרוגרסיבית עם עוצמת תחלואה מתעצמת עם הגיל (
Taher וחב’ ב-British Journal of Hematology משנת 2010). לכן יש
משמעות ניכרת לטיפול מיטבי ובעתו.

β-תלסמיה:

חולים עם β-תלסמיה קוטלגו באופן אופייני
כחולים בתלסמיה קטנה (
minor),
תלסמיה גדולה (
major)
או תלסמיית ביניים (
intermedia)
על בסיס אי האיזון בין שרשרות α-גלובין וβ-גלובין, על בסיס חומרת האנמיה ועל בסיס
התמונה הקלינית.

זוהו למעלה מ-200 מוטציות בגן β-גלובין
הגורמות למחלה. מוטציות אלו חלקן שקטות (
silent β) הגורמות להפחתה מתונה, חלקן מתונות הגורמות
לירידה יחסית ביצירת שרשרות β-גלובין (
β+), וחלקן מוטציות חמורות הגורמות לחסר מוחלט
של סינתזת שרשרות β-גלובין (
β0),
כאשר חסר מוחלט של הגן אינו שכיח.

β-thalassemia minor

מייצגת הורשה הטרוזיגוטית של מוטציית β-תלסמיה, כאשר בלוקים בה מוצאים אנמיה
מיקרוציטית נטולת תסמינים קליניים, בעוד שבחלק המחולים לא מוצאים כלל אי-סדירויות
המטולוגיות הידועים כנשאים שקטים. β-תלסמיות הן תולדה של מוטציות בגן
HBB על כרומוזום 11, כתוצאה מכך רמת שרשרות α
גבוהה יחסית

,
אך אין יצירת  טטראמרים: במקום זה, שרשרות α
נקשרות ל
ממברנת תאי דם אדומים וגורמות להם לנזקים.

מטופלים
עם
β-thalassemia
major

מתאפיינים בדרך כלל באנמיה חריפה בינקותם והופכים להיות במרוצת החיים לתלויים
בעירויי-דם, בעוד שבחולים עם
β-thalassemia intermedia, המחלה מתגלה בשלב מאוחר יותר בחיים והם
מתאפיינים עם אנמיה קלה-עד-מתונה, עם דרישה משתנה לעירויי-דם (
Musallam וחב’ ב-Cold Spring Harbour Perspectives in
Medicine

משנת 2012).

מספר מודיפיקציות יכולות להביא לתחלואה ב-β-thalassemia intermedia במקום ב-,major
thalassemia

כולל עודף של שרשרות α-גלובין על פני β-גלובין, חוסר-יעילות של אריתרופויאזה,
ואנמיה הנובעת מכך.

מספר צורות נדירות של β-thalassemia intermedia נובעות משֽמֽטים (deletions) בכרומוזום שאינם פוגעים בגן המקודד
לגלובין. ביצירת מוטציות אלו יש חשיבות לביטוי מוגבר של γ-גלובין ולריכוזים
מוגברים של ההמוגלובין העוברי. צורות חריגות של רמה מוגברת המוגלובין עוברי יכולות
לנבוע משמטים המסירים את הגנים המקודדים ל-β-גלובין ול-δ-גלובין, אך מותירים לפחות
גן אחד בלתי פגוע המקודד ל-γ-גלובין (צורת
δβ-thalassemia).

β-thalassemia major
היא מחלה קשה, שכן  ההמוליזה המוגברת של הכדוריות האדומות גורמת לצהבת, יצירת אבני מרה, אנמיה קשה והיפוקסיה.‏ כפיצוי להיפוקסיה הגוף מנשה לייצר יותר
תאי-דם אדומים, מה שגורם לגדילה של מח העצם ופלישה שלו לאזורים אחרים, תוך הופעת שינויים
בעצמות ויצירת דם חוץ-לשדית (אקסטרמדולרית), דהיינו יצירת דם באיברים בהם בדרך כלל
אין יצירת דם.

עקב ניסיון ליצור תאי דם בעצמות שונות כגון
בגולגולת, מתפתח מראה טיפוסי של עצמות הלחיים והמצח שהן מאד בולטות..
הגדלת טחול וכבד, בחולים אלה כתוצאה מהרס דם מוגבר וייצור
דם באיברים אלה.

הולכות
ומתרבות הראיות לכך שעד 5% מהמטופלים עם β-תלסמיות מייצרים המוגלובין עוברי (
HbF). כאשר β-תלסמיה מורשת במשולב עם ואריאנט
מבני של המוגלובין
E,
מה שמוביל ל
E/β- תלסמיה, התסמינים הקליניים יכולים להיות
בדרגות חומרה משתנות, בתלות בדרגת האנמיה, כאשר בדרגת החומרה הגבוהה יותר יש דמיון
ל-
β-thalassemia
major
,
ואילו בדרגות החומרה המתונות יותר יש דמיון ל-
β-thalassemia intermedia (Galanello ו-Origa ב-Orphanet Journal of Rare Diseases משנת 2010, ו-Sripichal וחב’ ב-American Journal of Hematology משנת 2008).

לכל אדם
נתון יש 2
אללים ל-β-גלובין,
שמקורם מ-2 ההורים, כאשר אם בשניהם יש מוטציות תלסמיות, תיגרם אנמיה מיקרוציטית
היפוכרומטית חמורה או
β-thalassemia major,
כאשר בהיעדר טיפול  תגרום ל
מוות עוד לפני
גיל 20 שנה.

הטיפול מורכב מעירוי דם תקופתי, כריתת טחול אם הוא מוגדל, וטיפול ברמה גבוהה מדי של
ברזל אם היא קיימת, או באמצעות השתלת מח עצם.

לעומת זאת, אם רק באחד מהאללים מופיעה
מוטציה, תופיע
β-thalassemia minor,
המתבטאת באנמיה קלה עם מיקרוציטוזה, ותסמינים של חולשה ועייפות.

ברוב המקרים של  β-thalassemia minor אין כלל תסמינים ורבים מהלוקים בה אף אינם
מודעים לקיומה, כאשר הגילוי נובע מבדיקת שגרה של
MCV בה נמצא נפח נמוך של כדוריות הדם האדומות.

                     מראה כדוריות הדם האדומות בתלסמיה.
במחלה זו קיים ייצור מופחת של אחת משרשרות
הגלובין: α (ב-α תלסמיה) או β (ב-β תלסמיה). המנגנון המביא לביטוי המחלה, אם
נתייחס כדוגמא ל-β תלסמיה, מתחיל מהפרעה בגן המייצר את שרשרות ה-β-גלובין.

שרשרות α העודפות שוקעות בנורמובלסטים שהם תאי
האב של הכדוריות האדומות, במח העצם. שקיעה זו של שרשרות α פוגעת בממברנות התאים
וגורמת למותם. כך חלק מהנומובלסטים יוצרים כדוריות אדומות המגיעות למחזור הדם, עם
כמות המוגלובין מופחתת  ועם צורה מעוותת.  כדוריות אדומות פגומות אלו נהרסות בעיקר בטחול, אך
גם במח העצם. כתוצאה מכך, יש מיעוט כדוריות אדומות, ותתכן אנמיה קשה. הרס זה גורם
גם לטחול מוגדל.

נמשיך
ונדון בתלסמיה במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים