כל מה שצריך לדעת על טיפול תרופתי נוגד קרישת-יתר

כל מה שצריך לדעת על טיפול תרופתי נוגד קרישת-יתר

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבות מהבעיות השכיחוֹת בעשייה הרפואית קשורות ליצירת קריש-דם או פקקת. התהליך הפּתוֹ-פיסיולוגי שבבסיס אירועים כמו אוטם שריר לב או שבץ מוחי כרוך ביצירת קרישי דם, ואף מפגעים קרדיו-וסקולאריים שכיחים כמו פרפור פרוזדורים עלולים להביא להתפתחות קרישי-דם בדרגת סיכון גבוהה, שעלולים להיעקר ממקומם ולגרום לשבץ. יצירת קרישי-דם מהווה בעיה בסוגי סרטן אחדים, ואף אחרי ניתוחים, בעיקר ניתוחים אורטופדיים. עד כה הצטבר ידע רב בהבנת יצירת הקרישים, ואכן גורמים רבים משתתפים בתהליך: תפקוד שכבת האנדותל של דופן כלי הדם, מאפיינים של זרימת הדם, גורמי קרישה והפיסיולוגיה של תַסְיוֹת הדם (המוכרות גם כתְרוֹבּוֹציטים). כיון שקריש הדם מורכב מתאי התסיות וכן מפיברין, ולעתים אף מתאי-דם אדומים מזדמנים, הטיפול מונע הקרישה מכוון כנגד התסיות או יצירת הפיברין.

תרופות נוגדות תסיות-דם (antiplatelet drugs):

1. אספירין ותרופות הפועלות על מסלול הציקלו-אוקסיגנזה: אחד מחומרי המפתח בתאים שונים היא החומצה האָרָאכידוֹנית, שהיא חומצת שומן העוברת מטבוליזם ליצירת פרוסטגלנדינים. האנזים הקריטי לפעולה האחרונה ידוע כ-COX או cyclo-oxygenase ואחד התוצרים העיקריים של ריאקציה זו הוא החומר תְרוֹמְבּוֹקְסָן-A2, הנוצר בעיקר על ידי תסיות ופעולתו לעודד הִדַבּקוּת של תסיות, וכן לכווץ את השרירים החלקים בדופן כלי הדם. נראה אם כן שתרומבוקסן-A2 בשתי פעילותיו האלה תורם נכבד לקרישיות והיצרות כלי-דם, והוא מהווה יעד לטיפול תרופתי.
ואמנם אספירין מעכב את האנזים COX בתסיות, כאשר עיכוב התרומבוקסן A2 מתרחש במח העצם עוד בשלב תאי האב הידועים כמֶגָקַרְיוֹציטים, כך שכל התסיות המתפתחות מתאים אלה מאבדות את תִפקודן.
כיון שהתסיות אינן מסוגלות ליצור מחדש אנזים COX טרי ופעיל, השפעת האספירין נותרת בעינה כאורך ימי חיי התסיות (בערך כ-10 ימים). אך חולשת האספירין בכך שהספציפיות שלו כנגד COX משמעותה שיש לתרופה זו השפעה מועטה בלבד כנגד מסלולים אחרים של שפעול התסיות. לכן אספירין נכשל במניעת הִדבקות (aggregation) של תסיות המושרה על ידי תרומבין, והשפעת האספירין מעטה במניעת הידבקות תסיות המושרה על ידי קולאגן, וכן על ידי ADP ואדרנאלין. המינון של אספירין הניתן הוא בטווח ריכוזים גדול במיוחד: בין 50 ל-1200 מיליגרם ליום, ואין ראיות חותכות האם יש הבדל ביעילות הקלינית של ריכוזים כה שונים. אספירין היא למעשה חומצה אצטיל-סליצילית, ורק בתור שכזו יש לה השפעה על התסיות. אך כיוון שאחוז ניכר מהתרופה עובר מטבוליזם בגוף והיא הופכת לחומצה סליצילית שאינה פעילה, קשה להעריך כמה ממינון האספירין המקורי אכן פעיל בהרכב התרופה המקורי עד השיגו את תאי היעד. תופעות לוואי של אספירין כוללות שטפי דם במערכת העיכול, רגישות יתר של העור עם הופעת פריחה עורית ארגמנית (פורפורה) ואף נשירת שיער לעתים.

תרופות אחרות עם פעולה דומה הן: sulfinpyrazone המעכבת COX אך באופן הפיך, וכן מעכבת השפעת סרוטונין על תסיות. תרופה אחרת, Iloprost, היא אנלוג של פרוסטציקלין, ובכך משפיעה כמו התוצר המטבולי האחרון הידוע כמרחיב כלי דם, ומעכב aggregation של תסיות, ובכך הוא נוגד את פעולתו של תרומבוקסן-A2.

2. Dipyridamole: תרופה זו הידועה בעיקר בשם המותג קרדוֹקסין, משמשת כנוגד-אגרגאציה של תסיות במנותחי חזה, והן לטיפול מונע בתעוקת החזה. תרופה זו מעכבת את האנזימים אדנוזין דאמינאזה ופוספודיאסטראזה, ובכך נמנע הפרוק של AMP ציקלי. דיפירידאמול מונע אגרגאציה של תסיות הנגרמת על ידי אדנוזין דיפוספאט (ADP), על ידי חומרים כמו קולאגן ותרומבין המשתחררים מהתסיות ועל ידי אדרנאלין ונוראדרנאלין. השפעה זו אינה נגרמת בגוף כשדיפירידאמול ניתן לבדו במינון יומי של 400 מיליגרם, שכן השפעתו קצרת טווח. לכן יש לתִתו במספר מנות או בקפסולה המאפשרת שחרור איטי של התרופה. דיפירידאמול מאריך את תוחלת החיים של הטסיות, הנוטה להיות קצרה בחולים עם פגיעה בשסתומי הלב.

3. Clopidogrel ו-ticlopidine: שתי תרופות אלה הן נגזרות של thienopyridine, והן מעכבות אגרגאציה של תסיות המסתייעת על ידי אגוניסטים כגון קוֹלָאגֶן או הגורם המשפעל תסיות-PAF. תרופות אלה גם מפחיתות באופן דרמטי את הקישור של ADP לקולטני-הפּוּרינים על פני הממברנה של התסיות. מנגנון עיכוב זה אינו תלוי בפעולת האנזים COX. תרופות אלה אף מפריעות לתסיות להגיב לתרומבין, לקולאגן, לפיברינוגן ולגורם על שם von-Willebrand, כולם גורמי קרישה חשובים. שיא פעולת תרופות אלה על התסיות בא לביטוי מספר ימים אחרי נטילה פומית של הגלולות. תופעות לוואי של 2 תרופות אלה מתבטאות בדיכוי מסוים של מח העצם, בעיקר במספר נמוך של לויקוציטים במיוחד על ידי ticlopidine.

4. חוסמי הקולטן הגליקופרואיני IIb/IIIa: איתות לשפעול של התסיות מתרחש בדרך כלל כאשר קולטנים ספציפיים על ממברנת התסיות, נקשרים על ידי חומרים כ-ADP, הגורמים לשינויים מבניים בקולטן הידוע כ-glycoprotein IIb/IIIa. זהו הקולטן השכיח ביותר על ממברנת התסיות והוא משתתף על ידי קשרי-צִלוב עם קולטנים דומים אחרים, בשלב האחרון לפני האגרגאציה של תסיות. כאשר מזליפים לתוך הוריד, מעכבים של הקולטן הגליקופרוטאיני הזה, כגון abciximab, מעוכבת האגרגאציה של התסיות בערך ב-90% תוך שעתיים, אך תפקוד התסיות מתאושש תוך יומיים.
תופעת לוואי העיקרית היא שטפי דם, ולכן נאסר באותה עת להשתמש בנוגדי-קרישה פומיים. התרופה eptifibatide, פפטיד מעגלי המורכב מ-8 חומצות אמינו, דומה במבנהו לאותו אזור בחלבון פיברינוגן המגיב עם glycoprotein IIb/IIa, ובכך נחסם הקולטן הזה. ניסויים קליניים בנטילה פומית של מעכבי הקולטן הגליקופרוטאיני האמור, אכזבו. לא הייתה להם כל השפעה חיובית ואף יש גם ראיות לנזק שטיפול זה גורם.

תרופות נוגדות-קרישה:

1. warfarin או קוּמֶאדין: בהרכבו ווֹרְפָארִין הוא למעשה 4-הידרוקסי-קוּמָארִין, והוא נוגד הקרישה הפופולארי ביותר בעולם המערבי, בכך שהוא מעכב את הסינתיזה של גורמי הקרישה התלויים בויטמין K כלומר פרותרומבין, פקטורי הקרישה 7, 9 ו-10 וכן protein S ו- protein S. הטיפול בקומאדין מביא לירידה מהירה ברמת פקטור 7 (תוך פחות מ-24 שעות), אך פקטור 2 שיש לו תקופת מחצית חיים ארוכה יותר, יורד למחצית רמתו הנורמאלית רק אחרי 3 ימים. בערך 97% מהקומאדין שניתן נקשר לחלבון אלבומין בדם, ואילו 3% הקומאדין החופשי נכנס לתאי הפּרֶנכימָה של הכבד, שם במיקרוזומים של הכבד הקומאדין מתפרק לתוצר פרוק בלתי-פעיל המסיס במים, נקשר למלחי מרה ומופרש במרה.
יש הבדל גדול במידת ההשפעה של קומאדין על מטופלים, והשפעת התרופה תלויה בגורמים רבים כגון גיל, גזע, דיאטה, ותרופות אחרות הנלקחות בו-זמנית כגון אנטיביוטיקה. לכן נדרש ניטור מעבדתי תכוף, ובעיקר קריטי למדד את ה-prothombin time או PT, בו משווים את ערכי הנבדק לפלסמה תקנית כדי לקבל את תוצאת ה-PT בערכי יחס בינלאומי מתוקנן-INR.
המינון של קומאדין נקבע על פי הדרישות הקליניות, ובהתאם דרגת ה-INR עשויה לנוע בתחום שבין 2 ל-4. תופעות לוואי עיקריות של קומאדין הם שטפי דם, רגישות-יתר של העור עם הופעת פריחה נקודתית (פּוּרפּוּרָה) ונשירת שיער. באנשים עם רגישות יתר לקומאדין, משתמשים בתרופה pheninedione בנטילה פומית. גם תרופה זו נוגדת פעולת ויטמין K, אך יש לה מספר תופעות בלתי רצויות כגון רעלנות מסוימת לכבד, לכליה ואף לתאי הדם.

2. Melagartan: תרופה חדשה הנמצאת כעת בשלב ההערכה III לפני אישורה הסופי. תרופה זו מעכבת את פעילות תרומבין, נסבלת היטב על ידי המטופלים בשלבי הניסוי שלה, אם כי נוכחו במספר קטן של תופעות דימום, במטופלים הסובלים מתסחיפי קרישים ורידיים.

3.Heparin: הפארין הוא גליקוזאמינוגליקאן שההשפעה נוגדת הקרישה שלו נובעת מחלק קטן במבנה המולקולה שהוא פולימר חמש-סוכרי עם זיקה גבוהה לחלבון antithrombin III. קישור זה של הפארין מביא לשינוי מבני תלת-מימדי בחלבון antithrombin III, מה שמגביר את פעולת האחרון בעיכוב פעילותם של גורמי הקרישה IXa, Xa וכן תרומבין (שהוא למעשה גורם קרישה IIa). מגבלות הפארין הן בהיותו בעל תקופת מחצית-חיים קצרה, ולכן צריך לתת אותו באופן מתמשך, וכן יש להזליפו לתוך הוריד באופן איטי מה שמונע שימוש ביתי עצמי של הפארין. השפעתו של הפארין על רצף תהליכי הקרישה (cascade), חייבת להיות מנוטרת בזהירות במדידת PTT) partial thromboplastin time), ולשמור ערך בדיקה זו בתחום הגדול פי 1.5 עד 2.5 מדגימת בקרה תקינה.

המולקולה השלמה של הפארין מורכבת מתערובת הטרוגנית של רב-סוכרים, ומשקלה המולקולארי הממוצע הוא כ-15,000. לעומת זאת יש הפארין קטן-מולקולארי שגודלו 4000-6000 שהוא אמנם מעכב חלש יותר של תרומבין, אך מעכב את פקטור הקרישה Xa בדומה להפארין השלם. חברות שונות משווקות הרכבים שונים של הפארין-קטן מולקולארי השונים במקצת ביחס שבין פעילות האנטי-פקטור Xa שלהם לפעילות האנטי-תרומבין שלהם. המוצר Lovenox הוא בעל יחס של פעילות נוגדת של פקטור Xa לפעילות נוגדת תרומבין של 1:3.8, Fraxiparin עם יחס של 1:3.6 ו-Fragmin עם יחס 1:2.7.

להפארין הקטן-מולקולארי יש ספיגה טובה יותר לאחר הזרקה תת-עורית, היא נספחת פחות לחלבונים ולכן זמינותה גדולה יותר. לאחר חדירתה לגוף תקופת מחצית החיים שלה היא של 4 שעות, מה שמאפשר ברוב המקרים זריקה חד-יומית. ניתן לכן לחשב את מינון החומר המוזרק על בסיס משקלו של המטופל, וכך גם מופחת הצורך לניטור תכוף של התרופה. תופעות לוואי של שימוש בהפארין כוללות שטפי-דם, אוסטאופורוזיס, נשירת שיער, תרומבוציטופניה, ורגישות-יתר. כרגע נראה שההסתכנות בשטפי-דם דומה אם נעשה שימו בהפארין השלם או בהפארין קטן-מולקולארי. אך נראה שהפארין-קטן מולקולארי גורם פחות לתרומבוציטופניה.

4. הִירוּדִין ומעכבים ישירים של תרומבין: Hirudin הוא פפטיד המורכב מ-65 חומצות אמינו, הוא נוגד קרישה עם משקל מולקולארי של 7,000, שהופק מהעלוקה Hirudo medicinalis. הוא נקשר לתרומבין בספציפיות רבה. יש להירודין תקופת מחצית חיים של 1 שעה, והשפעתו על מדד ה-PTT נמשכת בין שעתיים לשלוש שעות. ניתן לראות חלופה להפארין במטופלים עם תעוקת חזה בלתי-יציבה או במצבים של צנתורים. קיימים מספר נגזרות של הירודין, כאשר השניים המוכרים יותר hirulog ו-argatroban, ונראה שהאחרון בין השניים יעיל יותר בפרט במטופלים שאינם יכולים להשתמש בהפארין בשל התרומבוציטופניה הנגרמת.

חומרים ממיסי קרישים (thrombolytic):

תרופות אלה ממיסות קרישים קיימים או על ידי שהן מסייעות למערכת ממיסת הקרישים הקיימת בגוף, כמו האנזים סטרפטוקינאזה, או על ידי חיקוי המולקולות הטבעיות ממיסות הקרישים, כמו משפעל הפלסמינוגן הרקמתי tPA או tissue plasminogen activator. החומרים הנצרכים ביותר בטיפול הרפואי מקורם מחיידקים (streptokinase) או מיוצרים בטכנולוגיה של DNA ריקומביננטי ליצירת tPA. תרופות חדשות הנמצאות בפיתוח הן יותר ספציפיות לקריש הקיים בניסיון להגביר יעילותם , ולהפחית את תופעות הלוואי כגון שטפי דם במערכת העיכול ואף במוח.
כן יש לסטרפטוקינאזה בעיה של גרימת רגישות יתר המתבטאת בסומק בפנים (flushing), קוצר נשימה, פריחה עורית הידועה כסרפדת או חרלת (urticaria) ואף תת-לחץ דם. חלק מתופעות לוואי אלה, בעיקר של רגישות יתר יכולות להימנע על ידי שימוש ב-tPA ריקומביננטי, עם אנטיגניות מופחתת.

1. סטרפטוקינאזה, האנזים ממס הקרישים מופק מחיידקי סטרפטוקוקוס, ויעילותו בהמסת קרישים נמצאת בשימוש שגרתי באוטם חד של שריר הלב וכן בתסחיף קרישי דם לריאות. פעולתו על ידי הפיכת פלסמינוגן לפלסמין, האנזים ממס הקרישים העיקרי. אלא שסטרפטוקינזאזה אינו ספציפי לקריש מסוים , והוא ימיס קרישים בכל אתר בגוף. בהיותו ממקור חיידקי הוא מעורר כאנטיגן זר את תגובת המנגנון החיסוני של הגוף, וכך בהזרקה חוזרת שלו לגוף הוא ינוטרל על ידי נוגדנים ואף יכול לגרום לתגובה אלרגית. לדוגמא, הזרקה יחידה של 1.5 מילין יחידות סטרפטוקינאזה לטיפול באוטם חריף תביא ליצירת נוגדנים ספציפיים לאנזים זה שפעילותם בגוף נמשכת עד 4 שנים והיא מספיקה על מנת לנטרל את פעולת האנזים הזה בהזרקה חוזרת בתוך תחום הזמן הזה כדי מחצית הפעילות שלו.

2. tPA או tissue plasminogen activator, כאמור מיוצר בטכנולוגיית DNA ריקומביננטי ומחקה את פעולת מולקולה אנדוגנית המשפעלת את המערכת הפיברינוליטית, ממיסת הפיברין. tPA אינו מעורר תגובה אלרגית והוא נחשב ליותר ספציפי לקריש הדם. אך יחד עם זאת, יש לו משך פעולה קצר יחסית, וזקוק להזלפות רצופות להשיג יעילות מרבית. הזרקה מוחשת של tPA נותנת יתרון מסוים מבחינת התמותה שהוא מונע בהשוואה לשמוש בסטרפטוקינאזה, אך זאת במחיר עלייה שולית בקצב הופעת שבץ.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע