ככל שמתגבר העניין בחשיבות ויטמין D, מתחדדת הסוגיה בדבר הטוקסיות של עודף בוויטמין זה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע' מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בתחילת שנות ה-50 הופיעו בבריטניה דיווחים אחדים על תינוקות עם מבנה
פנים לא תקין, עם פגם היצרות של אבי העורקים באזור שמעל המסתם האורטלי supravalvular
aortic stenosis)), פיגור שכלי ועם היפרקלציה (Palermo וחב' משנת 2014 ב-Journal of
Pediatric & Rehabilitation Medicine ).

דיווחים אלה לוו על ידי דיווחים של היפרקלצמיה ברמות של עד 19
מיליגרם/ד"ל בחלק מהילדים הללו.

הממסד הרפואי הפדיאטרי בבריטניה, הגיע למסקנה שהממצאים הקליניים הללו,
עלולים היו לנבוע מחשיפה להעשרת יתר של חלב ופריטי מזון אחרים בוויטמין D. אמנם לממסד הרפואי
הבריטי לא היו הוכחות לקשר הישיר בין טוקסיות הנגרמת מעודף ויטמין D לבין התסמינים הקליניים
בילדים המתוארים, הם ביססו את ההערכות שלהם על ניסויים שנעשו בארנבות בהיריון
שטופלו בריכוזים מוגזמים של ויטמין D, ואכן הוולדות פיתחו מבנה פנים לא רגיל, היפרקלצמיה וכן  supravalvular aortic stenosis (עפ"י Friedman ו-Roberts ב-Circulation משנת 1966).

נתונים אלה הביאו את איגודי הקלינאים בבריטניה להחליט על איסור של
העשרת מזון כלשהו עם ויטמין D. הדאגה לנזקים טוקסיים בתינוקות הביאה להחלטה על איסור דומה ברוב
מדינות העולם (כולל מדינות באירופה, במזרח התיכון, באסיה באפריקה ובדרום אמריקה).

רק ארה"ב, קנדה ומספר מדינות אירופיות המשיכו להעשיר מזון עם
ויטמין D, למרות המידע על האפשרות
של התרחשות התסמונת הגנטית הנדירה הידועה כתסמונת Williams המאופיינת על ידי תווי
פנים חריגים, פיגור שכלי, היפרקלצמיה

ו- supravalvular aortic stenosisכתוצאה מרגישות-יתר לוויטמין D (עפ"י Pober ב-New England
Journal of Medicine משנת 2010(.

כמו כן, ישנם מפגעים נוספים כתוצאה מרגישות-יתר לוויטמין D, כמו סרקואידוזיס או חסר
באנזים 24-hydroxylase (עפ"י Schlingmann וחב' באותו כתב עת רפואי
משנת 2011).

עם השנים לא התפוגגה הסטיגמה המייחסת להעשרה או לעודף צריכת ויטמין D סיכון מוגבר ליצירת אבני
כליות, הסתיידות קרדיו-וסקולארית ואפילו מוות (Jackson וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2007, ו-Ross וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2011).

כדאי יחד עם זאת לדון בנזקי המצב ההפוך של חסר בוויטמין זה, חסר
המוגדר כריכוז הוויטמין בנסיוב ברמה הנמוכה מ-20 מיליגרם/מ"ל. מצב זה של חסר
בוויטמין או ריכוז לא-מספיק שלו (20-30 מיליגרם/מ"ל), מהווים בעיה כלל
עולמית. המרכז לבקרה ומניעת מחלות (CDC) באטלנטה, מדווח בשנת 2011 על כך ש-33% מהילדים והמבוגרים נמצאים
בסיכון לחסר ויטמין זה, שחשיבותו אינה רק בשיפור בריאת העצם, אלא משמעותית בהפחתת
מחלות כרוניות וחריפות אחדות.

לכן, יש חשיבות יתרה למחקר של Dudenkov וחב' המתואר בראשית דברים
אלה, שהרי מחקר זה מפחית את החשש מפני נזקים טוקסיים של טיפול בוויטמין D.

ממצאי מחקר זה הגיוניים, שכן גופנו יודע לפקח באופן הדוק על הפיכת 25(OH)D ל-1,25 dihydroxy vitaminD, שהיא המולקולה הפעילה
פיזיולוגית, והיא אחראית על ויסות המטבוליזם של סידן, על ידי עידוד הספיגה של סידן
מהמעי, כמו גם על גיוס סידן ממקור השלד.

ניסוי שנערך עם מתנדבים בריאים שטפלו משך 11 שבועות על ידי ויטמין D3 במינון יומי של 1,000
יחידות, העלה שאמנם רמת 25(OH)D בנסיוב של משתתפי המחקר עלה מ-13.0±22.2 יחידות
ל-7.5±33.6 יחידות, אך יחד עם זאת לא נמצאה כל עלייה ברמת 1,25 dihydroxy vitamin D שנמדדה
בבסיס המחקר כ-13.0±35.4 פיקוגרם/מ"ל, ולאחר 11השבועות של טיפול בוויטמין
נותרה 13.8±34.3 פיקוגרם/מ"ל.
על פי Holick וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinolog & Metabolism משנת 2011, הנחיות האגודה
האנדוקרינית בארה"ב מציינות שרק כאשר ריכוז 25(OH)D מגיע בנסיוב מגיע ל-159
ננוגרם /מ"ל, ניתן לדבר על טוקסיות אפשרית של הוויטמין.

טוקסיות הנגרמת על ידי השפעת ויטמיןD  הבאה לביטוי בהיפרקלצמיה, היפר-פוספאטמיה
ודיכוי של PTH, נצפית בדרך כלל באלה המטופלים ברמות מגה של ויטמין D, בתחום שבין 50,000 עד
מיליון יחידות לתקופה של חודשים אחדים עד שנים.

Ekwaru וחב' דיווחו לאחרונה על מחקר בו נכללו למעלה
מ-17,000 מבוגרים בריאים שנטלו מינונים שונים של ויטמין D עד למינון מרבי של 20,000
יחידות ליום, ולא נמצאו בהם כל תסמינים טוקסיים.

בקרב משתתפי ניסוי זה אלה שנטלו מדי יום 20,000 יחידות של הוויטמין,
וריכוז 25(OH)D  בדמם לא עלה על 100
ננוגרם//מ"ל. יצוין בהקשר זה, שעל פי המלצת

ה-IOM, רמת 25(OH)D בנסיוב שאינה עולה על 100 ננוגרם /מ"ל היא רמת הסף העליון של
הנורמה.

על פי Holick אין הוכחות ניסוייות מוצקות לכך שרמות מוגברות
באופן מתון של ויטמין D עלולות לגרום להצטברות אבני כליות, או להסתיידות כלי-דם.

יתרה מכך, יש ראיות עדכניות לכך ששיפור ברמת ויטמין D מפחית את הסיכון ליתר
לחץ-דם, לשבץ מוחי, או להתקפי לב. 

מחקר עדכני נוסף של Kroll וחב' שהתפרסם ב-PLoS One בשנת 2015, נערך בארה"ב ובו נעשתה הערכה של מדגם ענק של 3,8
מיליון תוצאות מדידת 25(OH)D במעבדות ברחבי המדינה. מחקר זה הראה שלא רק 33% מכלל הנבדקים היו
בעלי רמות ויטמין הנמוכות מ-20 ננוגרם/מ"ל, ו-60% מהנבדקים היו בעלי רמות
ויטמין הנמוכות מ-30 ננוגרם/מ"ל, אלא גם שהיה מספר משמעותי של נבדקים עם רמות
ויטמין מעל 50 ננוגרם/מ"ל.

Kroll ואנשיו, השתמשו לצורך מדידת רמות ויטמין D בשיטת Liquid
Chromatography tandem mass spectrometry, שיטה המאפשרת למדוד
באופן בלתי-תלוי את רמות  25(OH)D2 ואת רמות 25(OH)D3. כיוון שרוב התוספים
המסחריים של ויטמין D וכן תוספי הסידן המסחריים המכילים ויטמין D, מכילים ויטמין D3, וכיוון ש-D3 אינו מצוי בדיאטה אלא אם
כן נצרכים פריטי מזון שנחשפו לשמש או פרטיות הנחשפות לקרינת UV, הנוכחות של 25(OH)D2 בדגימות
הדם הנבדקות, מעידה על כך שהנבדק טופל על ידי תוצרים מסחריים של הוויטמין וממקור
זה הוא מקבל את הרוב המכריע של הוויטמין.

החברה האנדוקרינית בארה"ב ממליצה על תוסף יומי של ויטמין D במינונים של 400-1,000
יחידות לתינוקות בגיל 0-1 שנה, מינונים של 600-1,000 יחידות לילדים ונערים בגל
1-18 שנה, ומינונים של 1,500-2,000 יחידות למבוגרים. אנשים שמנים אמורים לצרוך
מינוני ויטמין D הגבוהים פי 2-3. יחד עם זאת, יש מצבים קליניים בהם היפרקלצמיה
יכולה להיגרם כאשר מטופלים מקבלים את הוויטמין במינונים האמורים. מצבים אלה כוללים
אנשים עם מפגעים גרנולומטוזיים הכוללים סרקואידוזיס, תסמונת וויליאמס, מספר
לימפומות, והצורה הגנטית הנדירה של חסר האנזים 25-hydroxyvitamin
D-24-hydroxylase.

הראיות על פי Holick הן שברור לחלוטין שהטוקסיות הנגרמת על ויטמין D, היא אחד המצבים הקליניים
הנדירים  ביותר, הנגרם באופן אופייני על
ידי נטילת התכשיר במינונים מוגזמים ביותר שמעל 50,000-100,000 יחידות מדי יום למשך
שנים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע