כיצד רעיון תמוה ומעורר גיחוך של השתלת צואה יכול לסייע לפיתרון בעיה רפואה קשה?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נתחיל עם פרטי המקרה: אישה בת 79 מהעיר פרובידנס במדינת רוד-איילנד בקצה הצפון-מזרחי של ארה"ב סבלה משך למעלה משנה משלשולים בלתי פוסקים וכאבי בטן קשים.

גברת קשישה זו אובחנה עם diverticulitis שהיא מחלה דלקתית של סעיפי המעי הנוצרים בדופן המעי הגס, והיא למעשה סיבוך של מה שידוע כמחלת הסעיף, או diverticulosis, כאשר הדלקת החמורה נגרמת בדרך כלל מהתכייבות (פרפורציה) של כיס או סעיף המעי הגס, ומתבטאת בכאבים, בחילות ושלשולים ממושכים, ועלולה להסתבך בזליגת צואה מתוכן המעי הפנימי לחלל הבטן. 

משם עלולה הצואה לנדוד ולגרום לדלקת מפושטת ומוגלתית של הפריטונאום, לגרום לאלח דם כללי (sepsis) ואף להסתיים במוות.

גיבורת סיפורנו (להלן גב' X) , טופלה באנטיביוטיקה באופן נמרץ תקופה ממושכת כדי להתגבר על הדלקת החמורה של המעי הגס, אך טיפול אנטיביוטי ממושך זה הביא להרג מסיבי גם של חיידקי מעי ידידותיים, וכך התאפשרה השתלטות החיידק האלים Clostridium diffficile, הפוגע קשות ברירית המעי.

משך חודשים טופלה גב' X טיפול אנטיביוטי ספציפי שנועד לפגוע בחיידק האלים האמור, אך ההצלחה הייתה חלקית בלבד, שכן חיידק זה שרד את הטיפול האנטיביוטי וגם אם רוב רובו הושמד, המספר המזערי של חיידקי C. diffficile ששרדו, ידעו להתאושש, להתרבות ולשגשג עד שהגיעו למספרם שלפני הטיפול. 

לאחר ארבעה מחזורי טיפול אנטיביוטי שלא הועילו, הופנתה גב' X לד"ר Colleen Kelly, רופאה במרכז הרפואי של אוניברסיטת Brown המקומית, שהיו לה מספר רעיונות מקוריים לטפל בבעיה.  

Kelly הציעה טיפול הגיוני אם כי בפירוש לא שגרתי: על פי רופאה זו, במצב התקין של המעי, קיים שיווי משקל מוקפד בין חיידקים ידידותיים ואלימים. שיווי משקל בין-חיידקי זה משתבש מדי פעם בתקופות של טיפולים אנטיביוטיים ממושכים, אך כאשר אלה פוסקים חוזר שיווי משקל זה לקדמותו.

במקרה של גב' X, כנראה שטיפול אנטיביוטי ממושך ובמינון גבוה מהמקובל, גרם נזק בלתי הפיך באופן שאוכלוסיית חיידקי הבטן הידידותיים לא הצליחה להתאושש ולחזור לתפקודה הקודם, ונראה היה שהנזק הוא קבוע.

הטיפול שהציעה Kelly נשמע תמוה, אך היא התעקשה שהוא עשוי לעזור: היא בקשה לנסות ולשחזר את פלורת חיידקי המעי הידידותיים על ידי שתחדיר דרך פי הטבעת מנה מהולה של צואת "תורם" בריא, ואם אמנם חיידקי המעי הידידותיים בדגימת הצואה "המושתלת" ייקלטו במעי הגס של הגב' X, הם אמורים להתחיל להתרבות ולשגשג, וכך יוחזר לקדמותו שיווי המשקל שאבד בין חיידקי המעי הידידותיים והעוינים, ובעיית C. difficile תיפתר. 

החולה גב' X לא שמעה מעודה על השתלת צואה למטרה בקטריו-תרפית, אך כמוהה לא שמע על טיפול כזה הרוב המכריע של רופאים, אף אלה מתחום הגסטרואנטרולוגיה. אך היא הייתה מוכנה לשמש שפן ניסויים אנושי, ואף בחרה בבנה הבכור בן ה-49 כמי שיתרום את צואתו למטרה הרפואית המתוארת.

באוקטובר שנת 2009 עברה גב' X כמקובל טיפול לניקוי המעיים, ואילו בנה נטל באותו לילה חומר משלשל שיאפשר קבלת דגימת צואה מדוללת, שאף עברה מיהול נוסף על ידי Kelly, שהשתמשה בציוד המשמש לקולונוסקופיה כדי להחדיר את מנת הצואה של הבן במעלה המעי הגס של האם. יומיים לאחר הפרוצדורה הצואתית הזו, חדלו באופן מוחלט השלשולים של הגב' X ולא חזרו להטרידה מאז.   

הצלחה מפתיעה בהליך בלתי קונבנציונאלי זה לא הייתה יתומה. יש דיווחים בספרות של כתריסר רופאים שבצעו פרוצדורה זו בכ-300 מטופלים עד כה, עם אחוזי הצלחה הקרובים ל-95%, בהם נפתרה בעיית השלשולים והושגה החלמה מלאה.

על פי Colleen Kelly קשה למצוא תקדימים רפואיים של טיפולים תרופתיים או אחרים, שהשיגו "בניסיון ראשון" אחוז הצלחה כה גבוה, כמעט אבסולוטי, מה גם שכאן מדובר בטיפול בלתי קונבנציונאלי שאף לא קיבל את ברכת הממסד הרפואי כהליך מוכח ומומלץ במקרים מהסוג המתואר. 

גם Lawrence Brandt, מנתח ידוע מהמרכז הרפואי אלברט איינשטיין בברונקס, שהתברר בדיעבד כמי שהיה החלוץ בביצוע פרוצדורה זו עוד בשנת 1999 אלא שמעולם לא טרח לפרסמה בכתב-עת רפואי, מגדיר אותה כ"פשוטה לביצוע, זולה, בלתי מסוכנת או מכאיבה, ובעלת סיכוי גבוה להצליח"!  

כאשר נשאל Brandt מדוע לא פרסם את הצלחת ההליך שהיה החלוץ שלו 10 שנים לפני ש-Kelly ניסתה אותו בגב' X, ענה ש"הוא חשש במידה מסוימת מקיטונות של לעג ואי-אמון מצד רופאים ממסדיים ושמרניים שאינם מוכנים לרדת כה נמוך בפרוצדורה כה בלתי שגרתית". 

מסתבר אם כן ש"השתלת צואה" נותרת בשלב זה נישה מבוישת שנוקטים בה רק קומץ רופאים בעלי ראייה לא צרה שאינם נכנעים לאילוצים ממסדיים.

כדי שפרוצדורה חדשה תתקבל באופן גורף על ידי הקהילייה הרפואית, תומלץ על ידי האגודות הרפואיות המקצועיות כגון אגודת הגסטרואנטרולוגים במקרה זה, ותוכר על ידי חברות הביטוח הרפואי למיניהן, המבטחות חולים אך גם רופאים מפני תביעות malpractice, היא צריכה להיות מובאת לפני הרשויות הרפואיות, לא לפני שהוכנסה לסדרה לא קצרה של ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים.

Kelly ומספר רופאים אחרים ניסחו פרוטוקול של ניסוי קליני שהיה אמור להיות מוגש למכוני הבריאות הלאומיים (NIH), לצורך קבלת מענק כספי למימון ביצוע ניסוי זה, אך קשיים בלתי צפויים נערמו בפניהם בדרך לקבלת מימון זה.  

לפני שה-NIH מאשר ניסוי כלשהו, החומר הנחקר חייב לקבל הגדרה של "נושא שניתן לחקרו" (investigational) על ידי ה-FDA.

הקטגוריות העיקריות אותן שוקל ה-FDA לצורך מתן אור ירוק למחקר הן תרופות, מכשירים רפואיים, או מוצרים ביולוגיים כגון חיסון או רקמות. צואה פשוט אינה נכללת באף לא אחד מהתחומים הללו.

אותם קומץ רופאים וביניהם Kelly שהתעלמו ממגבלות האישורים הפורמאליים של ה-NIH/FDA ונקטו בגישה "מחתרתית" של השתלת צואה, עשו זאת כדי להקל על מצוקה קשה של מטופליהם.

החיידק קלוסטרידיום דיפיסיל, צמח ב-30 השנים האחרונות לעמדה של גורם בעיות רפואיות חמורות, כתוצאה ממסורת מוכרת ומוצדקת של טיפולים אנטיביוטיים ממושכים.

משנת 2000 כאשר צץ לפתע זן אלים חדש של חיידק זה, שגורם לבעיות לא רק בקשישים אלא גם בילדים, נשים הרות ואנשים ללא כל גורמי סיכון בריאותיים. מחקר אחד העריך שמספר המבוגרים המאושפזים עם C. diff יותר מאשר הכפיל את עצמו מ-134,000 מאושפזים בשנת 2000, ל-295,000 מאושפזים בשנת 2005.

מחקר אחר הראה שמספר הפטירות מחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל עלה מ-5.7 מקרים למיליון בשנת 1999 ל-23.7 מקרים למיליון בשנת 2004, וקו העלייה בפטירות נעשה תלול יותר עם הזמן.

בעיה נוספת היא שהריפוי של מקרי קלוסטלרידיום זה נעשה קשה בהדרגה. כיוון שחיידק זה מגלה עמידות הולכת וגדלה לאנטיביוטיקה, הטיפולים הסטנדרטיים כיום מתרכזים בשתי תרופות: מטרונידאזול (המוכר יותר כפלג'יל) ו-vancomycin. שני סוגי אנטיביוטיקה בעלי ספקטרום פעילות רחב אלה, כאשר הם ניתנים בטיפול להרוג את הקלוסטרידיום האמור, הם הורגים גם חיידקים ידידותיים, מה שמסייע לקלוסטרידיום להשתלט באופן בולט יותר על הפלורה של חיידקי המעי. כתוצאה מכך, בערך 20% מהמטופלים שסבלו מאפיזודה אחת עם קלוסטרידיום דיפיסיל, יסבלו מאפיזודה נוספת, ו-60% מאלה בהם יש חזרה על אפיזודה זו ימשיכו לסבול מחזרות נשנות של החיידק.

בגלל הנזק המצטבר למעי הגס, יהיו מקרים בהם יהיה צורך להסירו בניתוח.

במאי 2011 אישר ה-FDA  לשימוש חומר אנטיביוטי חדש, fidaxomycin, לטיפול בהדבקות עם קלוסטירדיום דיפיסיל, שעשוי למנוע חלק מהישנויות החיידק, כיוון שיש לו תחום פעילות צר יותר מזה של פלג'יל ו-vancomycin.    

המנגנון המדויק בעזרתו ניתן להסביר את הצלחתה המפתיעה של "השתלת הצואה" אינו ברור עדיין. הגסטרואנטרולוג ואימונולוג Alex Khoruts מאוניברסיטת מינסוטה, שביצע בעצמו למעלה מ-20 פרוצדורות כאלה בשנתיים האחרונות, הראה שחיידקי הצואה המושתלים משתלטים על המעי, תוך שהם באים במקומם של החיידקים הידידותיים שהוכחדו בגלל רצף הטיפולים האנטיביוטיים, ומצליחים "להתחרות" עם חיידק הקלוסטירידיום האלים.

בשנת 2010 טיפל Khoruts באישה בת 61 שסבלה מאינספור שלשולים עד שנאלצה להשתמש באופן קבוע בחיתולים. היא הוגבלה בגלל חולשה אף לכסא גלגלים כל זאת בשל התקפים חוזרים של C. diff, ומעיה היו מרוקנים באופן מוחלט מהחיידקים הידידותיים.

בשלב זה ביצע בה השלת צואה שנלקחה מבעלה, מה שהביא להחלמה מהירה מכל התופעות הגסטרו-אנטרליות שלה, ואכן נמצא בבחינה מולקולארית שחיידקי המעי הידידותיים שנמצאו כעת במעי הגס שלה היו זהים מבחינה גנטית לאותם זני חיידקים בצואת בעלה. 

צעד אחד קדימה בתחום הפרקטי של "השלת צואה" נעשה על ידי Michael Silverman  מאוניברסיטת טורונטו, שהציע שהמטופלים עצמם יבצעו את ההליך בביתם על ידי קיט חוקן רגיל.

במאמר שפרסם ב- Clinical Gastroenterology & Hepatology, מזהיר Silverman שאם החוקן העצמי הזה אינו מתבצע כהלכה, חלק גדול מדגימת הצואה המוחדרת עלול לזלוג מפי הטבעת באופן שמנת הצואה המוחדרת לא תשיג את המטרה. בכל מקרה, באותו מאמר הוא מתאר 7 ממטופליו שבצעו את "השתלת הצואה" בביתם בעזרת חוקו, ובכל השבעה הושגו תוצאות מוחלטות של התאוששות המפגע של  C. diff.

אפילו ללא הניסויים הקליניים הממושכים ורחבי ההיקף שנמשכים לעתים שנים, וכרוכים בתקציבי ענק ובמדגם גדול של מתנדבים להיות נכללים בניסוי "לא קונבנציונאלי" זה, נראה שהקהילייה של רופאי גסטרו מתחילה אט-אט לקלוט את הרעיון.

מאמר מערכת שהתפרסם בספטמבר 2010 ב-Journal of Clinical Gastroenterology, קובע ש"ברור מכל הדיווחים מהשטח, שהשתלת צואה למטרה האמורה היא לכאורה הליך מקורי ומוצלח". הרופא Brandt שהיה בין הראשונים שניסו שיטה זו הציע במאמר באותה חוברת של בטאון הגסטרואנטרולוגיה קלינית, שיש לעודד ביצוע השתלת צואה כשלב ראשון ומוקדם במקרים של בעיית  C. diff, ולא לנקוט בה כשיטה אחרונה לאחר שכלו כל הקיצין בטיפולים המקובלים. 

לאחרונה מתנהלים בקנדה שלושה ניסויים קליניים בבדיקת השתלת צואה, אם כי בארה"ב כאמור מגבלות ביורוקרטיות של ה-FDA מונעות זאת. זהו סיפור מרתק ונדיר של הצלחה רפואית מוכחת בשיטה כה לא מקובלת, ללמדכם שברפואה לעתים ההיגיון אמור ואף חייב לנצח את הביורוקרטים.

 בברכה פרופ' בן-עמי סלע.