כיצד קשור אלכוהוליזם לתהליך הסרטני? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התהליך הסרטני בו משתבשים מנגנונים גנטיים בתא הנורמאלי, והופכים אותו לתא סרטני, הוא מהתהליכים המורכבים והקשים לפענוח בביולוגיה. הידע על הגורמים המסרטנים, מה שנהוג לכנות הגורמים הקרצינוגניים, רב ועצום, אך עדיין עלומים בעינינו גורמים מסרטנים שונים שאינם מוכרים לנו, ולבטח לא פוענח המנגנון המדויק דרכו מאותתים הגורמים הקרצינוגנים לתא להפוך לסרטני.

שנים רבות מדברים על נגיפים מסרטנים, ועל כימיקלים קרצינוגניים וכן על קרינה מסרטנת, אך אין ספק שבסביבתנו ולעתים בתוך גופֵנו, מצטנעים עוד גורמי סיכון חורשי-רעה.

הפעם נדון באלכוהוליזם, שתייה מרובה ולעתים אף פרועה של משקאות אלכוהוליים, שאנו יודעים על נזקיהם למוח ולכבד, אך כמעט לא מייחסים להם כל קשר לתהליך סרטני. שתייה כרונית של אלכוהול היא בעיה בריאותית גלובאלית הגורמת להתמכרות ולנזק כמעט לכל רקמה בגוף. ארגון הבריאות העולמי ((WHOמעריך שמדי שנה מתים בעולם 1.8 מיליון בני-אדם בגין אלכוהוליזם, תמותה המהווה 3.2% מכלל התמותה הגלובאלית השנתית, נתח בהחלט מפתיע. אך מה שאולי מפתיע יותר הוא הנתח הנכבד שתופס אלכוהוליזם בכלל התמותה מסרטן בעולם: מדי שנה 389,000 צרכני אלכוהול כרוניים בעולם לוקים בסרטן מסיבה זו, מה שמהווה 3.6% מכלל מקרי הסרטן המתגלים בעולם מדי שנה.

סוגי הסרטן הנגרמים על ידי אלכוהוליזם הם סרטן חלל הפה, הלוע, הגרון, הוושט, הכבד, המעי הגס ופי הטבעת,  וכן סרטן השד. כיוון שמטבע הדברים גברים נוטים יותר לאלכוהוליזם מאשר נשים, חשיפתם של הראשונים לתחלואת סרטן תולדת אלכוהוליזם גדולה יותר: 5.2% מכלל התחלואה בסרטן בין גברים ורק 1.7% בין נשים.

הראשון שיצא עם ההשערה ששתייה מרובה של אלכוהול עלולה להיות מסרטנת היה הפתולוג הצרפתי Lamu שכתב כבר בשנת 1910 על כך שאֲבּסִינְת (absinthe), אותו משקה דמוי ליקר בעל גוון ירוק שהוא מר כלענה, הוא קרצינוגן אפשרי דווקא בוושט.

מאז הראו מחקרים רבים, שאלה הצורכים מדי יום חצי בקבוק יין (שווה ערך ל-50 גרם אלכוהול), מגבירים פי-2 עד פי-3 את הסיכון לסרטן הפה, הגרון, הלוע והוושט, בהשוואה לאלה שאינם שותים.

מחקר צרפתי הדגים שצריכת למעלה מ-80 גרם אלכוהול ביום  (המתאימה ל-700 מ"ל יין) מגבירה פי-18 (!!) את הסכנה ללקות בקרצינומה של הוושט, כאשר אלה הצורכים כמות אלכוהול כזאת ובנוסף מעשנים חפיסת סיגריות ביום מגבירים סיכונם ללקות בקרצינומה של הוושט פי 44 (!!). בנוסף, צריכת אלכוהול של 80 גרם ביום, מגבירה את התרחשות סרטן הכבד פי-5.9 בממוצע, כאשר סרטן זה מתפתח כמעט תמיד באלה בהם מתפתחת צמקת או שחמת אלכוהולית של הכבד (cirrhosis).

כל שנה מאבחנים קרצינומה של הכבד ב-1-2% מאלה עם צמקת הכבד. יצוין שבאנשים עם צמקת הכבד על רקע הדבקה כרונית עם הנגיף הפאטיטיס C, צריכה יומית של 80 גרם אלכוהול מגבירה את התרחשות סרטן הכבד פי-126 (!!), או פי-26 בצורכי 40 גרם אלכוהול ביום. אלה עם הדבקה בהפאטיטיס B, הצורכים 80 גרם אלכוהול ביום, נמצאים הסיכון מוגבר פי-38 לפתח סרטן הכבד.

למעלה ממאה מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו באופן עקבי עלייה במקרי סרטן השד בצריכה כרונית של אלכוהול. שתיית כוסית אחת מדי יום, שתי כוסיות או שלוש כוסיות ומעלה, העלו את הסיכון לסרטן השד ב-10%, 20% ו-40%, בהתאמה.

מֶטָה-אנליזה של 53 מחקרים שהשתתפו בהם סך הכול 58 אלף נשים, הראה שהסיכון לסרטן השד עלה  ב-7.1% על כל תוספת של צריכת 10 גרם אלכוהול מדי יום.

המסקנה מנתונים אלה היא שמדי שנה לוקות בארה"ב כ-8,000 נשים בסרטן השד בגלל שתייה מרובה של אלכוהול, מספר המהווה 4.0% מכלל המקרים של סרטן השד מדי שנה שם. עשרות מחקרים מצביעים על יחס ישיר בין צריכת אלכוהול מוגברת לבין סרטן המעי הגס ופי-הטבעת. באלה הצורכים 50 גרם אלכוהול מדי יום, יש עלייה של 40% בהתרחשות סוג סרטן זה, בהשוואה לנמנעים משתייה. חמישה מכל ששה מחקרים מצביעים על קשר בין הופעת פוליפים במעי הגס לבין צריכת אלכוהול.  

בעבר, המחשבה הייתה שאתנול כשלעצמו אינו קרצינוגני, אלא הוא הוגדר כקו-קרצינוגן, או חומר המסייע לפעילות הקרצינוגנית של חומר אחר הפועל בגוף. למסקנה זו הגיעו על סמך ניסויים מוקדמים בחיות, בהם לא הצליחו להשרות גידולים סרטניים על ידי הזרקה ישירה של אתנול.  אך בחינה מאוחרת של ניסויים אלה הוכיחה שתכנונם היה לקוי, והיום ידוע שכאשר עכברים וחולדות מקבלים אלכוהול בקביעות במי השתייה שלהם, יש בהם הגברה של הופעת סרטן. עם זאת, בניסויים בחיות בהם הוחדר אתנול במקביל עם קרצינוגנים כימיים שונים, הגבירו את הממאירות בחלק העליון של מערכת העיכול, בבלוטות השד, ובמידה מופחתת גם בכבד ובמעי הגס.

נשאלת השאלה מהו המנגנון דרכו משרה אתנול את השפעתו הקרצינוגנית? אין ספק שתוצרי חילוף חומרים של אתנול (מטבוליטים) הם האחראים להשפעה זו, ובראשם אצט-אלדהיד שאחראי בעיקר לממאירות בחלק העליון של צינור העיכול, וכן במעי הגס, שכן ריכוזי אצט-אלדהיד ברוק, ובמעי הגס גבוהים יחסית. אכן ידוע שאצט-אלדהיד כשלעצמו הוא קרצינוגן בחיות. כשהנשימו חולדות ואוגרים בחומר זה , הוא גרם בהן לאֲדֶנוֹ-קרצינומה של דרכי האף, וכן לקרצינומה של תאי הקשקש (squamous cell).

אצט-אלדהיד מפריע לסינטיזת DNA ולריאקציות התיקון ב-DNA, ובתאים בתרבית רקמה המטופלים באצט-אלדהיד מופיעים שינויים ציטוגנטיים ועיוותים ניכרים בכרומוזומים. אצט-אלדהיד נקשר כמו-כן לחלבונים, וגורם לשינויים במבנה ובתפקוד שלהם.

לדוגמה, נרשמים שינויים באנזימים הקשורים לריאקציות תיקון DNA, אנזימים הגורמים למיתול (methylation) של אחת מאבני המבנה של DNA– ציטוזין (דהיינו הוספה של שייר מתיל-CH₃-), וכן פגיעה בפפטיד הקצר גלוטתיון שתפקידו חשוב החומר נוגד חמצון, והוא חיוני כנוגד את הפעילות המחמצנת ההרסנית של תוצרים מחמצנים הנוצרים בחילוף החומרים של אלכוהול. אצט-אלדהיד נקשר ל-DNA ויוצר איתו תלכיד יציב (adduct), כאשר התלכיד השכיח ביותר נוצר כתוצאה מהריאקציה של אצט-אלדהיד עם גואנוזין בחומצת הגרעין. תלכיד זה נמצא גם בלימפוציטים של שתיינים וגם בעכברים שנחשפו למי שתייה מכילים 10% אלכוהול. כמו כן מוצאים ריכוז גבוה יחסית של אצט-אלדהיד ברוק ובתכולת המעי הגס לאחר צריכה מתונה של אלכוהול כתוצאה מחמצון אתנול על ידי חיידקים. תלכיד אצט-אלדהיד עם הDNA ידוע  באופיו כעלול לגרום למוטציות בחומצת הגרעין.

יצירה של אצט-אלדהיד מאתנול הנגרמת על ידי חיידקים: לאחר שאתנול נספג דרך הקיבה והתריסריון, מועבר כוהל זה דרך הדם לאיברים השונים, כגון בלוטות הרוק וממברנת הרירית של החלק העליון של מערכת העיכול. ברוק מתחמצן אתנול על ידי חיידקים ליצירת אצט-אלדהיד, באופן שהריכוז של האחרון ברוק גבוה פי-10 עד פי-100 מאשר ריכוזו בדם.

אצט-אלדהיד מהרוק מגיע באופן ישיר לרירית של הוושט ושם הוא מחולל את ההשפעה הקרצינוגנית שלו. ברור שככל שצריכת אלכוהול עולה כן גם עולים ריכוזי אצט-אלדהיד ברוק: ריכוז של 50-100 מיקרומול לליטר של אצט-אלדהיד נחשבים לריכוזים שיכולים לגרות למוטציות בתאים החשופים להם, וריכוז זה יכול להתגלות לאחר שתיית 0.5 גרם אלכוהול לכל ק"ג משקל גוף (או שתיית 35 גרם אלכוהול על ידי מבוגר במשקל 70 ק"ג, המתקבלת משתיית חצי בקבוק יין).

ככל שהיגיינת הפה ירודה יותר, גדלה כמות החיידקים האירוביים היכולים להסב אתנול לאצט-אלדהיד. רמות אצט-אלדהיד ברוק של מעשנים נמצאו גבוהות פי-2 שנמדדו ברוק של לא-מעשנים, וידוע שכמות החיידקים והשמרים בחלל הפה של מעשנים גבוה יחסית, ואלה יפרישו כמות רבה יותר של האנזים ADH (אלכוהול דהידרוגנאזה) המסב אתנול לאצט-אלדהיד. בנוסף, עשן הטבק עצמו מכיל ריכוז גבוה של אצט-אלדהיד, באופן שבעישון סיגריה מגיע ריכוז אצט-אלדהיד ברוק ל-400 מיקרומול לליטר. המעי הגס מכיל פלורה עשירה מאוד בחיידקים, ולכן צריכה רבה של אלכוהול המגיע בחלקו למעי הגס מביאה שם את ריכוז האצט-אלדהיד לריכוזים ניכרים. אכן, רבים כיום מצטטים ונותנים אשראי ל-Helmut Seitz מהיידלברג, שכבר ב-1990 פרסם בכתב העת Gastroenterology את התיאוריה לפיה חיידקים הם האחראים ליצירת אצט-אלדהיד מאתנול, וזה גורם חשוב בתהליך הסרטני במערכת העיכול.

עקה חמצונית (oxidative stress): כמו שכבר הוזכר, אצט-אלדהיד כנראה פחות משמעותי בהופעת סרטן הכבד, שכן ריכוזו של האחרון בכבד יחסית נמוך לאחר צריכת אלכוהול, כיוון שהוא עובר חילוף חמרים מהיר בכבד.

נראה שגורמי הסיכון העיקריים לסרטן בכבד כתוצאה מצריכה כרונית של אלכוהול הם שחמת הכבד ועקה חמצונית.

אתנול משרה יצירה של חומרים מחמצנים פעילים (ROS או reactive oxidative species) כגון האניון O₂^–) superoxide), או מי-חמצןH₂O₂ , הגורמים נזק חמצוני ונכרכים אף בגרימת תופעות סרטניות. כמה מערכות אנזימים מסוגלות ליצור חומרים מקבוצת ה-ROS, כגון מערכת ציטוכרום P450 2E1, שרשרת הנשימה במיטוכונדריה ואנזימים בציטופלסמה כגון קסנטין אוקסידאזה ואלדהיד אוקסידאזה.

יש מספר מנגנונים שהוצעו להסבר התופעה לפיה צריכת אתנול מוגברת גורמת ליצירת אותם חומרים מחמצנים. בכבדים של אלה עם שחמת על רקע אלכוהוליזם נוצרים חומרים מסוג ROS כתוצאה מתהליכי דלקת כרונית בכבד, מה גם שבצריכה כרונית של אלכוהול רמת הברזל בכבד מוגברת בהרבה, מה שמגביר את רמת ה-ROS. זאת ועוד, אתנול מוגבר מביא ליצירת חד תחמוצת החנקן, NO, מולקולה שאמנם מרחיבה את כלי הדם, אך גם מביאה ליצירת המולקולה המחמצנת המאוד פעילה, peroxynitrite ( ONOO^–).

צריכה כרונית של אתנול, מגבירה פי-10 עד פי-20 את רמת פעילות CYP2E1 בכבד של חיות ניסוי וגם באדם הצורך במשך השבוע מדי יום 40 גרם אתנול (שווה-ערך ל 400 מ"ל של משקה עם 12.5% אלכוהול).

פעילות מוגברת של CYP2E1 גורמת ליצירת מי-חמצן וחומרים מחמצנים נוספים הגורמים לחמצון שומנים וליצירת חומרים דוגמת malondialdehyde ובעיקר 4-hydroxynonenal הידוע כ-4-HNE. החומר האחרון מגיב עם בסיסים בחומצת הגרעין DNA דוגמת דאוקסיאדנוזין ודאוקסיציטידין ליצירת תלכידים (adducts) מאוד מוטגניים, הגורמים לרמת מוטציות גבוהה. אחת המוטציות החשובות הנגרמות במצב זה נגרמת בקודון 249 של הגןTP53  שהוא כידוע חומר מדכא סרטן. כתוצאה מהמוטציה הפוגמת בגן זה, התאים הסרטניים הופכים יותר עמידים לתהליך מוות התאים המתוכנת (אפופטוזיס) ולכן הם משגשגים והופכים אלימים יותר.

מנגנון נוסף על פיו אתנול עלול לסייע לתהליכים ממאירים, כרוך בחילוף החומרים של מספר חומרים קדם-אונקוגניים כמו ניטרוזאמינים, תרכובות ארומטיות עשירות בטבעות בנזן וכן aflatoxins, בהשפעת CYP2E1 הנוצר על ידי צריכת אלכוהול מרובה. מחקר שהתפרסם ב-Gut ב-2002 הדגים שאם מחדירים לחולדות לסירוגין דימתילניטרוזאמין ואלכוהול, ההשפעה הקרצינוגנית של הראשון עולה בהרבה. נמשיך ונדון בהשפעה המסרטנת של צריכת אלכוהול כרונית במאמר ההמשך.  

בברה, פרופ' בן-עמי סלע