כיצד סייעה דווקא אנטיביוטיקה לחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל clostridium difficile להפוך לסכנה מוחשית ואף קטלנית? חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כדאי להתחיל עם עובדה מפתיעה במקצת, שמדגישה יותר מכל את יחסי הגומלין בין האדם לחיידקים החיים בגופנו מתוך "כבוד הדדי", בלי שהם מהווים כל בעיה בימים כתיקונם.

בכל גרם אחד של צואה יבשה נמצאים 200 מיליארדי חיידקים או בלשון אחרת 2 X 1012.

זהו מספר כמעט בלתי נתפס שממחיש לנו למה הכוונה כשאנו מדברים על פלורת המעי שלנו, המכילה לפחות 1,000 סוגי מיקרואורגניזמים שונים, ביניהם חיידקים "ידידותיים לסביבתם", וישנם לפי הערכה עכשווית כ-400 סוגי חיידקים כאלה, שנזכיר רק אחדים מהם: Bifidobactrium bifidum,  Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophylus,  ,Lactobacillus bulgaricus , Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarium, Streptococcus faecium, Bifidobacterium longum.

זו אך רשימה קצרה של חיידקים העומדים לצידנו, אך מי מפר את יחסי הגומלין האידיליים הללו?

כאן מזדקר Clostridium difficile, שהוא חיידק גראם-חיובי המועבר מאדם לאדם במגע בין צואת האחד לפיו של האחר, והוא אחראי על פי המרכז לפיקוח על מחלות ומניעתן

בארה"ב לכ-15-25% מכלל מקרי השלשולים הנגרמים על ידי טיפול מוגזם ולא מושכל באנטיביוטיקה. חיידק זה הוא הגורם האטיולוגי ל-psudomembraneous colitis

ב-90% מהמקרים שסוג colitis זה נגרם בגלל אנטיביוטיקה, ומדובר בפגיעה במעי הגס הידועה כ-antibiotic-associated diarrhea, הנגרמת על ידי הטוקסינים שמפריש חיידק זה.

(אורך החיידק 3-4 מיקרון).

בדומה לחיידקי קלוסטרידיום הגורמים לצפדת (טטאנוס), בוטולינום, ולתופעה הידועה כגז-גנגרנה.

חיידק  C.diff עובר את מחזור חייו באופן בו הצורה המתחלקת של החיידק מתמירה את עצמה לשלב של נבגים (spores). נבגים הם בדרך כלל שלב לא-פעיל מבחינה מטבולית, ואינם מחוללים מחלה, אך נבגים הם חלקיקים קשיחים, העמידים לתרופות אנטיביוטיות או טיפולים אנטי-חיידקיים מקובלים אחרים.

וכך מטופלים הנושאים בתוכם חיידקי C.diff, פולטים בצואתם נבגי חיידק זה, כאשר בטיפול שאינו קפדני מגיעים נבגים אלה לכפות הידיים, לכלי אוכל ולמזון, ונבלעים על ידי אלה הנמצאים בסביבת האדם הנגוע בחיידק זה.

נבגים אלה מתעוררים לחיים במעיו של מי שבולע אותם, אלא שברוב המקרים חיידקי המעי "הטובים" ירסנו את החיידק הסורר באופן שלא יחולל כל פגע.

אך אם חיידקים "טובים" אלה דוכאו על ידי טיפול אנטיביוטי מסיבי, ינצל זאת חיידק C.diff, יתרבה, וייצר רעלנים (טוקסינים) הפוגעים בשכבת החיפוי של המעי, ויגרום לשלשולים ולדלקת המעי.

היסטוריה:

החיידק C.difficile זוהה לראשונה כבר ב-1935 על ידי Hall ו-O'Toole והוא התפרסם אז במאמר ב-American Journal of Diseases in Children, וכונה בשעתו Bacillus difficilis לציון העובדה שהיה קשה לזהותו ועל הקושי לגדלו בתרבית על קרקע מזון.

כאשר החל השימוש הנרחב באנטיביוטיקה רחבת-טווח בשנות ה-60, החלו תופעות של שלשולים להיות יותר שכיחים, אם כי הסיבה לא הובררה אז. 

בשנת 1978 התפרסם ב-Lancet מאמר מכונן של Larson וחב' בו הצביעו לראשונה על C. difficile כמחולל את תופעת הקוליטיס הפסבדו-ממברנלי.

אך העידן החדש של התפרצויות מסיביות ואף קטלניות המתין עוד 25 שנה מאז מאמרו של Larson, ואמנם בתחילת יוני 2003 נרשמו 2 התפרצויות של זן אלים במיוחד של קלוסטרידיום דיפיסיל במונטריאל שבקוויבק ובקלגרי שבאלברטה, קנדה.

באותן שנים זן Quebec היה מעורב בהתפרצות  ב-2 בתי חולים בהולנד, והחל מאוקטובר 2006 הרג זן זה של C. difficile לא פחות מ-49 מאושפזים בבית חולים בלסטר, אנגליה, לאורך תקופה של 8 חודשים.

בסך הכול גרם החיידק למותם של 6,480 איש באנגליה במהלך שנת 2006.

מגיפת חיידק זה המשיכה לנדוד בשנים 200-8 בצפון אירלנד, ובאותן שנים אף נדד צפונה והמית 10 אנשים בדרום פינלנד.

בשנים 2009-10 מתו 29 איש מהדבקה זו בבתי חולים בקופנהאגן, ובמאי 200 נפטרו 14 איש במדינת ויקטוריה באוסטרליה. במאי 2011 הכתה מגיפת קלוסטרידיום דיפיסיל שוב באזור Ontario, עם 26 מקרי מוות. אנשים לעתים קרובות יחסית נדבקים בקלוסטרידיום דיפיסיל באופן נוזוקומיאלי, דהיינו הדבקה המתרחשת דווקא במהלך אשפוז בבית חולים, בבתי אבות, או במוסדות בעלי אופי רפואי אחר.

יחד עם זאת נמצא בקו-עלייה מספר ההידבקויות בחיידק זה בקהילה.

הקצב של ההידבקות ב-C. difficle מוערך כ-13% בשהייה בבית חולים לתקופה של עד שבועיים, או -50% בשהייה בבית חולים לתקופה שמעל חודש.

הערכה של Ryan קובעת שהדבקות "רדומות" של קלסטרידיום דפיסיל במעי הגס, מופיעות ב-2-5% מכלל האוכלוסייה המבוגרת.

הערכה של Cohen וחב' שהתפרסמה ב-2010 ב-Infection Control of Hospital Epidemiology, קובעת שבין 7-26% מבין המבוגרים השוהים ביחידות טיפול נמרץ מכילים במעיהם מושבות של קלוסטרידיום דיפיסיל, אם כי במחצית המקרים הללו ללא כל תסמינים.

הסיכון להופעת חיידקים אלה במעי המאושפזים ביחידות טיפול נמרץ, גדל מדי יום במהלך אשפוז, ותסמינים עלולים להופיע תוך 3 ימים מהופעת מושבות חיידק זה. השכיחות והחומרה של זיהומי קלוסטרידיום נמצאים בקו עליה מתמיד.

בשנת 2005 השכיחות ביחידות טיפול נמרץ בארה"ב הייתה 84 מקרים לכל 100,000 אנשים, מספר כפול ממה שהיה ידוע ב-1996, כמשתמע ממאמר של Kelly ו-LaMont משנת 2008 ב-New England Journal of Medicine.

שיעורי התמותה עלו מ-0.5 פטירות לכל 100,000 בשנת 1999, ל-2.0 פטירות לכל 100,000 בשנת 2006. במהלך שנת 2006 נפטרו בארה"ב 14,000 איש מסיבוכי הידבקות  ב-C. difficile.

העלייה בשכיחות ובחומרה נובעת בחלקה מהופעת הזן האלים B1/NAP-1/027, המייצר כמות טוקסין גבוהה יותר (פי-16 יותר מהכמות הרגילה של toxin A, ופי-23 יותר מהכמות הרגילה של toxin B), והוא עמיד במיוחד לטיפול באנטיביוטיקה ממשפחת ה-fluoroquinolone כגון ciprofloxacin ו-levofloxacin.

למרות שיש נטייה ליחס הדבקות אלה לאנשים בגיל מתקדם ומוגבלויות המאושפזים ביחידות כרוניות במוסדות רפואיים, הדבקות אלה ידועות גם באנשים צעירים בהרבה ובריאים בהרבה הנדבקים בקהילה.

מחקר עדכני של Khanna וחב' משנת 2012 שהופיע ב-American Journal of Gastroenterology, מצא שבמינסוטה לדוגמה 41% מכלל ההדבקות בקלוסטרידיום דיפיסיל, נרכשו בקהילה.

נמשיך ונדון במעלליו של החיידק קלוסטרידיום דיפיסיל במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע