כיצד סייעה דווקא אנטיביוטיקה לחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל clostridium difficile להפוך לסכנה מוחשית ואף קטלנית? חלק ג`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
האם הטיפול בפרוביוטיקה עשוי למנוע הידבקות ב-C. difficile?
איגודים רפואיים בצפון אמריקה אינם ממליצים על שימוש בפרוביוטיקה להפחתת הסיכון לזיהומים בחיידק זה.
יחד עם זאת, מספר ניסויים אקראיים ומטה-אנליזות מצאו דווקא שסוגי פרוביוטיקה מסוימים אמנם מפחיתים את תופעת השלשולים הכרוכה בשימוש באנטיביוטיקה, ועשויים להפחית שלשולים תולדת קלוסטרידיום דיפיסיל, בילדים ובמבוגרים מתחת גיל 65 שנה.
נעבור על מספר מחקרים כאלה:
בניסוי של Hickson וחב' שהתפרסם ב-2007 ב-British Medical Journal, השתתפו 135 מאושפזים כרוניים, שצרכו בשתייה משקה שהכיל את החיידקים הפרוביוטיים Lactobacillus bulgaricus, וכן Lactobacillus casei ו-Streptococcus thermophilus. לאחר 4 שבועות של טיפול זה, אף לא אחד ממשתתפי הניסוי שצרכו פרוביוטיקה נדבקו בקלוסטרידיום דיפיסיל, שעה שמבין אלה שלא טופלו בפרוביוטיקה 17% נדבקו בחיידק.
ניסוי אחר של Gao וחב' משנת 2010 ב-American Journal of Gastroenterology, בחן 255 מבוגרים, צורכי פרוביוטיקה והשווה צריכת 2 כמוסות של חיידקים פרוביוטיים המכילים 50 מיליארד חיידקים מסוג Lactobacillus acidophilus
ו-Lactobacillus casei, לצריכה של כמוסה אחת של חיידקים אלה, לצריכת פלצבו. משתתפי הניסוי החלו בצריכת פרוביוטיקה או פלצבו תוך 36 שעות מתחילת השימוש באנטיביוטיקה, ונמשך עד 5 ימים לאחר הפסקת הצריכה של האנטיביוטיקה.
השכיחות של הדבקה בקלוסרידיום דיפיסיל הייתה 1.2% באלה שנטלו 2 כמוסות של פרוביוטיקה, 9.4% באלה שנטלו כמוסה אחת בלבד, ו-23.8% בקרב צורכי פלצבו.
מטה-אנליזה נרחבת של Hempel וחב' משנת 2012 ב-JAMA, שכללה 63 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים מצאה הפחתה משמעותית סטטיסטית בהופעת שלשולים הנוצרים על ידי שימוש באנטיביוטיקה, במטופלים עם פרוביוטיקה.
יחד עם זאת מטה-אנליזה זו לא יכלה לקבוע האם שימוש בפרוביוטיקה מנע שלשולים שנגרמו ספציפית על ידי הדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל.
סקירת Cochrane של 23 ניסויים בילדים ובמבוגרים (מאושפזים וכאלה שאינם מאושפזים) הנוטלים אנטיביוטיקה, מצאה שפרוביוטיקה הפחיתה את הסיכון לשלשול הנגרם מקלוסטרידיום דיפיסיל ב-64%.
סקירה זו העלתה שפרוביוטיקה הפחיתו ב-20% את תופעות הלוואי כגון הפרעה בחוש הטעם, התכווצויות מעי, נפיחנות, בחילות וחום. אך סקירה זו של Goldenberg וחב' לא מצאה הבדל בעצם ההדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל בין צורכי פרוביוטיקה לכאלה שאינם צורכים אותה.
סקירתCochrane נוספת של Johnston וחב' משנת 2011 שבחנה ממצאי 15 ניסויים קליניים, העריכה את יעילות צריכת פרוביוטיקה בילדים מאושפזים ואמבולטורים במניעת שלשולים הנגרמים מצריכת אנטיביוטיקה. בממוצע, נרשמה ירידה של 48% בתרחישי שלשולים כאשר פרוביוטיקה נצרכה במינון גבוה.
טיפולים אנטיביוטיים במקרי זיהומים עם קלוסטרידיום דיפיסיל:
פלג'יל (metronidazol) מקובל כטיפול הקו הראשון במקרים של תסמינים קלים במתן פומי של 500 מיליגרם, או בעירוי ורידי 3 פעמים ביום למשל 10-14 יום. יעילות טיפול זה מוערכת כ-80%. תופעות הלוואי הן בחילות ונוירופתיה היקפית.
הבחירה בפלג'יל נובעת גם מעלותו הנמוכה (Na & Kelly משנת 2011 ב-Journal of Clinical Gastroenterology).
בהשוואה לפלג'יל כמוסות של vancomycin יקרות לשימוש, אם כי תמיסות לטיפול פומי יקרות פחות.
טיפול ב-vancomycin מקובל במקרים חמורים יותר של זיהום בקלוסטרידיום דיפיסיל שעלולים להתבטא בכרכת (ileus) שהוא מצב של הפסקה של תנועות ההתכווצות (פריסטלטיקה) הנורמאליות של דופן המעיים, המונעת את מעבר תכולת המעיים.
מינון vancomycin הוא של 500 מיליגרם ליום מחולק ל-4 טיפולים פומים או רקטאליים של 125 מיליגרם, למשך 10-14 יום.
לעתים יש לטפל באנטיביוטיקה זו בטיפול משולב פומי ועירוי תוך-ורידי, ויש אף גורסים מתן vancomycin בחוקן.
יעילות הטיפול ב-vancomycin מוערכת כלמעלה מ-90%. תופעות הלוואי של טיפול זה הן בדרך כלל בחילה והקאות, וטיפול זה מועדף כי vancomycin מעודד גידול-יתר של אֶנטרוקוקים עמידים לתכשיר אנטיביוטי זה.
מחקר של Zar וחב' משנת 2007 ב-Clinical Infectious Diseases, תאר ניסוי קליני אקראי ומבוקר פלצבו, שהשווה טיפול פומי עםvancomycin במינון של 125מיליגרם 4 פעמים ביום), עם מתן פומי של פלג'יל (250 מיליגרם 4 פעמים ביום), למטופלים עם זיהום חמור של קלוסטרידיום דיפיסיל.
ב-vancomycin היו יעילים באותה מידה במקרים קלים של זיהום בקלוסטרידיום, אם כי vancomycin היה יעיל יותר במקרי זיהום חמור.
סוג טיפול שלישי הוא בעזרת fidaxomycin (שם מותג Dificid) שהוא בעל תחום צר של פעילות, טאינו פוגע בחיידקים גראם-שליליים, ואינו פוגע בפלורה מועילה של המעיים, אך יש לו פעילות משמעותית כנגד הזן הבעייתי של קלוסטרידיום דפיסיל, שזוהה בשנת 2005 כ-BI/NAP1/027, כפי שתואר על ידי Rupnik וחב' ב-2009
ב-Nature Reviews in Microbiology.
ניסוי קליני אקראי השווה טיפול יומי כפול ב-fidaxomycin במינון של 200 מיליגרם, לטיפול ב-vancomycin (ארבע פעמים 125 מיליגרם ביום), כאשר 2 הטיפולים ניתנים פומית למשך 10 ימים. הטיפול ב-fidaxomycin היה בעל השפעה דומה לזו של vancomycin, מבחינת יכולת הריפוי (88.2% לעומת 89.8%). יש ל-fidaxomycin נטייה
תרופות הנועדות להאט או לעצור שלשולים כגון loperamide, עלולות אף להחמיר מחלת מעי הנגרמת על ידי קלוסטרידיום דיפיסיל, ואינן מומלצות לשימוש בהקשר זה. resin קושר אניונים כגון cholestyramine יעיל בספיחת הטוקסינים A ו-B שמייצר החיידק, בכך שהוא מאט תנועות מעי ומסייע במניעת התייבשות, אך השימוש בתכשיר זה אינו מומלץ ביחד עם vancomycin.
ה-FDA לשימוש לטיפול בשלשולים מדבקים הנגרמים על ידי Cryptosporidium
parvum או על ידי Giardia lamblia.
כעת נבחנת יעילותו במקרי קלוסטרידיום דיפיסיל. תכשיר נוסף שאושר על ידי ה-FDA למטרה דומה הוא rifaximin, שהוא נגזר של rifamicin. תכשירים נוספים הנמצאים בפיתוח לטיפול בC. Difficil הם rifalazil, וכן tigecycline ו-ramoplanin.
ממצאים ממחקרים אקראיים ומבוקרים תומכים בשימוש ב-Vancomycin עם טיפול פרוביוטי ב-Saccharomyces Boulardii.
באופן כללי, 20-30% מאלה עם זיהום של קלוסטרידיום דיפיסיל, חווים מחזור נוסף של הידבקות בחיידק זה, תוך 60 יום. שיעורי חזרה של ההדבקה דומים לגבי אלה שטופלו בפלג'יל או ב-vancomycin.
לא מומלץ לטפל בפלג'יל בחזרת הזיהום, משום החשש לנוירו-טוקסיות. לגבי הטיפול הפומי ב-vancomycin באירוע חוזר, מומלץ על המתווה הטיפולי הבא: 125 מיליגרם 4 פעמים ביום למשך 10-14 יום, לאחריו המשך טיפול ב-125 מיליגרם פעמיים ביום למשך שבוע אחד, לאחריו המשך טיפול ב-125 מיליגרם אחת ליום למשך שבוע, ולסיום 125 מיליגרם אחת ליומיים או שלושה ימים, למשך 8 שבועות.
החזרה של תסמיני הזיהום בקלוסטרידיום דיפיסיל, נובעת מכך שהטיפולים האנטיביוטיים אינם מסייעים להחזרת פלורת המעי התקינה לקדמותה. אין להתכחש לתי
ואמנם, מחקר של Kyne וחב' משנת 2000 ב-New Enland Journal of Medicune הראה שבאלה שאין אצלם התפתחות נוגדנים כנגד הטוקסינים A ו-B, הסיכון לחזרה מחודשת של זיהום גדל פי-48 (!!). נראה שסיבה נוספת לכך שהטיפולים האנטיביוטיים לא מביאים להכחדה טוטאלית של החיידק, נעוצה בכך שטיפול ב-vancomycin אינו יעיל כנגד הנבגים (ספורות) של החיידק שמגלים שרידות גבוהה בהיותם מרוכזים בסעיפי המעי.
מחקר מעניין של Lowy וחב' התפרסם בינואר 2010 ב-New England Journal of Medicine. מחקר רב-מוסדי זה ב-30 מרכזים רפואיים בארה"ב ובקנדה, בחן את ההשפעה של מתן של 2 נוגדנים חד-שבטיים ממקור אנושי המכוונים כנגד toxin A
ו-toxin B של C. dificile בניסיון למנוע זיהום חוזר.
200 חולים קבלו את הטיפול התקני נגד הקלוסטרידיום, ובאופן אקראי חולקו ל-2 קבוצות: קבוצה אחת קיבלה עירוי תוך-ורידי חד-פעמי של נוגדנים כנגד 2 הטוקסינים לעומת קבוצה שקיבלה עירוי פלצבו. המעקב אחר 2 הקבוצות נמשך 12 שבועות, והתוצאות היו כדלקמן: בקבוצה שקיבלה עירוי של הנוגדנים זיהום חוזר התפתח רק
ב-7 מתוך 101 מטופלים (7%), ובקבוצת הפלצבו זיהום חוזר נרשם ב25 מתוך 99 מטופלים (25%) אם כך, הירידה באחוז הזיהומים החוזרים כתוצאה מטיפול בנוגדנים כנגד 2 הטוקסינים הייתה של 72%.
בעיקר יש לציין שהנהנים העיקריים מהטיפול בנוגדנים, היו דווקא המטופלים עם מספר רב של זיהומים חוזרים, בהם הירידה בשיעור הזיהומים החוזרים הייתה של 82% לעומת מטופלי הפלצבו.
ו-vancomycin במעי ומפחית את יעילותם.
טיפולים שאינם אנטי-מיקרוביאלים כוללים בקטריו-תרפיה באמצעות חוקן צואה, עם תמיכה מדיווחי מקרים וסקירה רטרוספקטיבית.
הרעיון בהשתלת צואה מתורם בריא לתוך מעיו של מטופל עם הדבקות חוזרות
ב-C. difficile, בכדי לנסות ולשחזר את הרכב הפלורה המקורי לפני הטיפולים האנטיביוטיים ששינו את מאזן הפלורה לטובת C. difficile, נוסה לראשונה על ידי Kelly ותוצאות גישה זו שהתפרסמו ב-2011 על ידי Gohgh וחב' ב-clinical Infection Disease הראה מניעה של הדבקה חוזרת ב-92% מ-317 מטופלים ב-27 ניסויים.
בניסוי עוקבה של Brandt וחב' שהתפרסם ב-2012 ב- American Journal of Gastroenteroloy, היו 77 מטופלים על ידי השתלת צואה במעקב של 17 חודשים בממוצע, ונמצא שב-91% מהמקרים לא היו הדבקות חוזרות בתקופת 90 הימים הראשונים אחרי השתלת הצואה.
ניסוי של van Nood וחב' בהולנד שהופיע ב-New England Journal of Medicine, עקב אחר 41 מטופלים בהשתלת צואה ונמצא שטיפול זה הביא לריפוי מלא ב-81% מתוכם, בהשוואה ל31% ריפוי במטפלים עם vancomycin לבד, וב-23% מאלה שקבלו vancomycin בתוספת שטיפת מעי.
לסיכום, רבות נאמר ונכתב על המצוקות הנגרמות לעתים בשימוש לא מושכל ומוגזם באנטיביוטיקה, שהפכה בעשרות השנים האחרונות מ"מצילת האנושות" לטיפול תרופתי שגרם לחיידקים רבים לפתח עמידות, באופן שמונע הכחדתם.
והדוגמה של התפתחות זיהומים על ידי קלוסטרידיום דיפיסיל, ממחישה היטב איך אנטיביוטיקה ממושכת ובמינון מוגזם, ממיתה דווקא את חיידקי הבטן הידידותיים, ומאפשרת לחיידק אלים ומרושע להשתלט על פלורת הבטן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
