כיצד סייעה דווקא אנטיביוטיקה לחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל clostridium difficile להפוך לסכנה מוחשית ואף קטלנית? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

כיצד מתפשט החיידק קלוסטרידיום דיפיסיל?

החיידק הזה יוצר נבגים (ספורות) שאינן מושפעים מתכשירי חיטוי על בסיס אלכוהול, ונבגים אלה מסוגלים לשרוד על משטחים לפרקי זמן ארוכים.

כאשר נבגים כאלה נבלעים על ידי האדם, העמידות שלהם לחומציות-יתר מאפשרת להם לחלוף דרך הקיבה ללא כל פגע. בהגיעם למעי הם נובטים ומתרבים בחשיפתם לחומצות המרה במעי הגס.

זני חיידק זה מייצרים טוקסינים: enterotoxin A ו-cytotoxin B. שני טוקסינים אלה הם למעשה אנזימים בעלי אופי של glucosyl-transferase הפוגעים בחלבון Rho, האחראי להפסקת הסינתזה של RNA. טוקסין B משרה דה-פולריזציה של actin.

למעשה חיידקי קלוסטרידיום מייצרים טוקסין נוסף, הידוע כ-binary, אך לא ידועה משמעותו בגרימת תוצאות ההדבקה (Barth וחב' משנת 2004 ב-Microbiology & Molecular Biology Reviews).

 גורמי סיכון:

התפתחות זיהום ב- C. difficile, כרוכה במספר גורמי סיכון כגון גיל מעל 64 שנה, אשפוז נוכחות או סמיכות לאשפוז קודם, צריכה ממושכת של אנטיביוטיקה שגרמה להכחדת הפלורה של חיידקי מעי "חיוביים" ומסייעת לצמיחה מוגברת של C. difficil העמיד יותר לאנטיביוטיקה.

סוגי האנטיביוטיקה הכרוכים יותר מאחרים בהופעת קוליטיס הנגרמת על ידי

 C. difficile הם fluoroquinolones, צפלוספורינים, carbapenems

ו-clindamycin (על פי Baxter וחב' משנת 2008 ב-Infection Control & Hospital & Hospital Epidemiology וכן מאמרו של Gifford וחב' משנת 2006

ב- European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 

מצוקות בריאות נוספות, שימוש בחוסמי משאבת המימן (PPIs) להפחתת הפרשת חומצת קיבה, או מה שקרויים אנטגוניסטים של הקולטן H2, עלולים על פי Howell במאמרו משנת 2010 ב-Archives of Internal Medicine להגביר את הסיכון להדבקה בקלוסטרידיום דיפיסיל פי-1.7 בשימוש אחד מדי יום ב-PPI, עד פי-2.4 אם צורכים פעמיים מדי יום תכשיר PPI.

גם ניתוח קודם במערכת העיכול, מחלת מעי דלקתית, טיפולים כימותרפיים, מחלת כליות, הדבקה קודמת עם קלוסטרידיום דיפיסיל ומערכת חיסון פגועה יגבירו הסיכון להידבקות בחיידק. (על פי Loo וחב' בסקירתם משנת 2011 ב-New England Journal of Medi8cine).

על פי Loo וחב' במאמר אחר שלהם באותו כתב עת משנת 2006, הסיכון להידבקות בחיידק זה עולה ב-2% מדי שנה שמעל גיל 18. 

הידבקות ב-C. difficile אינה שכיחה בקרב ילדים, אך בהחלט עלולה להתרחש. אלה הנדבקים בקהילה הם בגיל ממוצע צעיר יותר, עם נטייה למין הנשי, ובעלי סיכון נמוך יותר לפתח זיהום חמור, ואף כאלה שלא בהכרח היו חשופים קודם לכן לטיפולים אנטיביוטיים. אין ספק שגורם הסיכון  המשמעותי ביותר הוא שימוש פרופילקטי ממושך באנטיביוטיקה.    

אבחון:

תסמיני זיהום בקלוסטרידיום דיפיסיל יכולים להיות קלים אך אף חמורים ומסכני חיים. תסמין אופייני היא צואה שלשולית (3 פעמים ביום או יותר) למשך מספר ימים, עם כאבי בטן או רגישות בטנית.

תסמינים חמורים יותר הם שלשולים מימיים (עד 15 פעם מדי יום), כאבי בטן חמורים, איבוד תיאבון, חום, צואה דמית או מוגלתית, איבוד משקל, ולעתים התנקבות המעי ואלח-דם.

בדיקות לנוכחות C. difficile יכולות להילקח בחשבון במטופלים עם לפחות 3 יציאות שלשוליות במהלך 24 שעות. נתונים נוספים שיכולים להחשיד הם חשיפה לאנטיביוטיקה בעת האחרונה, כאבי בטן, חום שיכול להגיע עד 40.5 מעלות צלזיוס, וצואה מצחינה.

על פי Katz וחב' במאמרם משנת 1996 ב-American Journal of Medicine, בנבדקים מאושפזים המטופלים באנטיביוטיקה וסובלים משלשולים או מכאבי-בטן, גורמי-סיכון אלה הם בעלי רגישות של 86% וספציפיות של 45% להיות מודבקים בחיידק. במחקר זה, קביעת נוכחות של טוקסין B בקרב הנבדקים שלא עלתה על 14%, הייתה בעלת ערך ניבוי חיובי להדבקה ב-C. diffcile של 18% ובעלת ערך ניבוי שלילי של 94%.

 יש לתחקר את הנבדק לגבי סוגי האנטיביוטיקה בהם השתמש לאחרונה.

התסמינים יכולים לבוא לביטוי משלשולים מתונים עד לקוליטיס חמורה, שעלולה להסתבך על ידי התנקבות (פרפורציה) של המעי, או אף ל- toxic megacolon שהוא סיבוך קשה המתבטא בהרחבה ניכרת של הכרכשת, ומלווה בסימני רעילות מערכתיים.

הוא שכיח יותר בהתקף ראשון של דלקת הכרכשת הכיבית ופחות בצורות הכרוניות של המחלה. סיבוך נוסף שיכול להיגרם בזיהום של  C. difficile הוא ספסיס.

בפחות ממחצית אלה עם זיהום של C. difficile, יש תופעות של חום גבוה, אי-נוחות בטנית, או לויקוציטוזיס. למרות שדם סמוי יכול להופיע בצואה, תופעות של צואה בגוון שחור (melena) ו-hematochezia (שלשול דמי) אינן שכיחות.

גם כרכת (ileus) הוא ממצא נדיר בזיהום המדובר, על פי הנחיות איגוד הגסטרו-אנטרולוגים האמריקני מומלץ לבדוק חשד ל-C. difficile במקרים של אלה עם מחלה דלקתית של המעי, המאושפזים עם התלקחות המחלה

( Surawics וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013.

אנשים רבים עם הדבקה פעילה של קלוסטרידיום, מראים תסמינים קליניים רק כאשר החיידק מייצר את הטוקסין שלו.

מחקר של Dubberke וחב' משנת 2011 ב-Journal of Clinical Microbiology הדגים שנבדקים רבים מאובחנים באופן שגוי לזיהום עם קלוסטרידיום דיפיסיל לא סבלו לאחרונה משלשולים או שהם השתמשו בחומרים משלשלים.

שיטת ELISA משמשת כמבדק מהיר לגילוי טוקסינים המיוצרים על ידי קלוסטרידיום דיפיסיל. תוצאות מבדק זה הן בעלות ספציפיות של 83-89% לאבחון ההדבקה, והרגישות שלו היא בת 75-95%, אך רמות נמוכות של טוקסין עלולות להביא לתוצאות שליליות-כזובות.

מקובל שערך הניבוי החיובי של בדיקת ELISA לזיהוי הדבקה עם קלוסטרידיום דיפיסיל הוא 73%, בעוד ערך הניבוי השלילי הוא 96%.

מרכזים רפואיים רבים עברו למבדק יותר רגיש ויותר ספציפי על ידי העצמת ביטוי חומצת הגרעין של החיידק בשיטת PCR או polymerase chain reaction.

מעבר לשיטת PCR העלה משמעותית את אחוזי זיהוי ההדבקה עם חיידק זה כפי שסיכמו Gould וחב' ב-2013 ב-Clinical Infectious Diseases. על פי Desphande וחב' במאמר משנת 2011 ב- Clinical Infectious Diseases     מבדק PCR גילה נכונה הדבקה בחיידק האמור ב-90% מהמקרים, עם 4% מהמקרים בהם נתנה שיטה זו תוצאה חיובית-כזובה.

שיטת אבחון חלופית היא על ידי זיהוי בדגימות צואה של האנזים glutamate dehydrogenase הנוצר על ידי C. difficile, על פי Shetty וחב' ב-Journal of Hospital Infection  משנת 2011.

אבחון מוקדם של זיהום על-רקע קלוסטרידיום דיפיציל מאפשרת נקיטת אמצעים מיידיים לבלימת התפשטות החיידק. למרות שלבדיקות צואה לזיהוי הטוקסינים של קלוסטרידיום דיפיציל שיעור גבוה של תשובות שליליות-שגויות, בדיקת סיגמוידוסקופיה גמישה או קולונוסקופיה מאפשרות זיהוי מהיר של פסבדו-ממברנות  על-רקע קלוסטרידיום דיפיציל.

אמנם זיהוי של פסבדו-ממברנות מרמז על הדבקה עם קלוסטירדיום הממצא אינו אבחוני לחלוטין.

פסבדו-ממברנות מורכבות מאקסודט הבנוי מפסולת דלקתית, תאי דם לבנים, פיברין ותאים נקרוטיים, ולמרות שניתן לזהות ממברנות אלה בשיטות החודרניות, מדובר בהליך מורכב, איטי ולא חף מאי-נוחות, כך שבדיקות צואה לגילוי נוכחות של טוקסינים עדיין מקובלות כבדיקות קו-ראשון.

סוג אחר של בדיקת צואה הוא ספירת לויקוציטים בצואה, ורמות לקטופרין בצואה, אך דיוקן של שיטות אלה מוגבל בעיקר בגלל רמות שונות של צמיגות הצואה, כמות מים שונה והקושי לכמת את התוצאות.

מבחן ציטו-טוקסיות: לטוקסינים של C. difficile יש השפעה ממיסת תאים בתרבית, ואחד המבדקים המקובלים כ"מדד זהב" הוא נטרול השפעה ציטופטית זו בתרבית עם נוגדנים ספציפיים ל-2 הטוקסינים של החיידק.

מניעה:

הדרך היעילה ביותר למניעת הידבקות ב-C. difficile היא על ידי צריכה מושכלת של אנטיביוטיקה. בבתי חולים, בהם ההידבקות הזו היא השכיחה ביותר, כ-90% מהנדבקים הם תחת טיפול אנטיביוטי.  על ידי הפחתה של שימוש אנטיביוטי מיותר, הפחתת המינון שלו, פוחתת האפשרות של הידבקות בחיידק זה.  

האם הקלינאים יכולים להתאים טיפולים אנטיביוטיים כדי למנוע הדבקה ב-C. difficile? הפחתה למינימום הנדרש של תדירות ומשך הטיפולים בתכשירים אנטי-מיקרוביאליים, מומלצת על ידי Cohen וחב'  בהנחיות החברה האפידמיולוגית האמריקנית, והחברה האמריקנית למחלות שהופיעו ב-2010 ב-Infection Control & Hospital Epidemiology. שתי חברות אלה ממליצות להגביל שימוש

ב-cephalosporin ו-clindamycin פרט למקרים חיוניים של הכנה פרופילקטית טרום-ניתוחית, מה שעשוי להפחית הדבקה ב-C. difficile. 

אמצעי זהירות אלמנטריים כמו הקפדה על שימוש בסבון או בתמיסת chlorhexidine gluconate, הוכיחו יעילותם במחקר של Bettin וחב' משנת 1994 ב-Infection Control   Hospital Epidemiology &. 

כמו כן יש להימנע ממגע עם עורו של מי שנדבק בקלוסטרידיום דיפיסיל, שכן הפרשת החיידק דרך העור יכולה להימשך מספר שבועות לאחר הפסקת השלשולים, כפי שמומלץ על ידי Sethi וחב' משנת 2010 באותו כתב עת.

הקפדה על אמצעי מיגון בסיסיים כמו שימוש בכפפות חד-פעמיות ונטילת ידיים נמרצת עם דטרגנטים כסבון יעילים כנגד הנבגים של החיידק, אם כי דווקא אמצעי ניקוי על בסיס אלכוהולי (כגון ALCO-GEL) אינם יעילים.

מגבונים ספוגים ב-0.55% סודיום-היפוכלוריט (כלור נוזלי) משמידים את הנבגים ומונעים מעבר הזיהום בין מאושפזים.

יש להקפיד בבתי חולים ומוסדות של דיור מוגן ובתי אבות על סניטציה מוגברת של חדרי השירותים, וכן להקפיד על סגירת מכסי האסלות בעת הדחתן, כדי למנוע רסס של מי-שופכין המכילים את החיידק או את נבגיו, ובכל להפחית את סכנת הזיהום הסביבתי.

נמשיך ונדון בהתמודדות עם קלוסטרידיום דיפיסיל במאמר ההמשך.