כיצד נפחית את תופעות הלוואי של תרופות ממשפחת מעכבי משאבת הפרוטונים PPIs?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1990 אישר ה-FDA שימוש בתרופה omeprazole הידועה בשמות המותג Prisolec וכן Losec כתכשיר הראשון של משפחת מעכבי משאבת הפרוטון, לצורך של טיפול קצר טווח של מחלת הרפלוקס הקיבתי-ושטי (GERD), במפגע הכיב הפעיל בתריסריון, בדלקת שוחקת (erosive) של הוושט, ובמגוון של תופעות לוואי הנובעות כולן מחומציות יתר במעלה מערכת העיכול כתוצאה מחומציות יתר של הקיבה.

מנגנון הפעולה של תכשירי PPI בחסימה של שלביו האחרונים של המסלול המעודד שחרור חומצת קיבה, ומשפחת תכשירים זו כוללת כיום לפחות עוד 7 תכשירים שהופיעו על מדף התרופות בעקבות Prisolec., ביניהם כאלה הנלקחים באופן פומי, אך גם בעירוי לווריד, כאשר לשניים מהם ניתנים לצריכה ללא מרשם רופא.

כדאי להתחיל עם הצגת תכשירי PPI הזמינים כיום לשימוש במבוגרים:

1. התכשיר המקורי של משפחת תרופות זו omeprazole או Prisolec כפי שהוא משווק תחת שמות מותג אחדים כגון Zegerid , Losec, Antra Gastroloc, Mopral, Omepral, היא תרופת מרשם פומית הנלקחת במינון יומי של 20 מיליגרם.

2. גרסה ללא מרשם רופא של omeprazole הידועה כ-Prisolec OTC וכן

כ-Zegerid OTC, נלקחת במינון של 20.6 מיליגרם או 20 מיליגרם, בהתאמה, לתקופה שאינה עולה על 14 יום ברצף אחת ל-4 חודשים.

3. התרופה המרשם הפומית lansoprazole ובשמות המותג שלה-Prevacid וכן Lanton אושרה לשימוש בשנת 1996, והיא נלקחת במינון יומי של 15 מיליגרם.

4. תכשיר lansoprazole נוסף הידועה כ- Prevacid 24H, היא תרופה פומית ללא מרשם רופא (OTC) במינון של 15 מיליגרם ליום לתקופה שאינה עולה על 14 יום ברצף, אחת ל-4 חודשים.

5. תרופת המרשם הפומית dexlansoprazole, אושרה לשימוש על ידי ה-FDA בינואר 2009, והיא מופיעה תחת שמות המותג  Kapidex ו-Dexilant, ונצרכת במינון יומי של 30 מיליגרם.

6. תרופת המרשם הפומית rabeprazole הידועה בשמות המותג AcipHex, Rabeloc , Elpizole, Pariet נצרכת במינון של 20 מיליגרם ליום.

7. תרופת המרשם  esomeprazole הידועה כ-Nexium, יכולה להילקח פומית במינון יומי של 20 מיליגרם, או בעירוי לווריד למשך 10 ימים באותו מינון.

8. תרופת המרשם pantoprazole הידועה כ-Protonix, יכולה להילקח פומית במינון יומי של 40 מיליגרם, או בעירוי לווריד למשך 7-10 ימים באותו מינון.

כיום, משפחת תכשירי PPI תופסת את המקום השלישי ברשימת התרופות הנמכרות בארה"ב, עם כ-113 מיליון מרשמים בשנה בעלות כוללת של 14 מיליארד דולר.

למטופלים יש נטייה להמשיך בטיפול ללא הגבלת זמן, ומאמר של Katz משנת 2010 ב-Archives of Internal Medicine מסכם סדרת מחקרים המצביעה על כך שב- 70% מהמקרים אין הצדקה רפואית לשימוש ב-PPIs או להמשך השימוש בהם מעבר לנקודת זמן ידועה.

תופעות לוואי:

שימוש היתר והשימוש הלא מושכל של תרופות PPI מהווה מקור לדאגה, שכן תרופות אלה גורמות למספר תופעות לוואי לא רצויות בשימוש לטווח קצר, ושימוש לטווח ארוך עלול להיות לעתים מסוכן ממש. בעיקר בקרב בני 65 שנה ומעלה. נעבור כאן על מספר תופעות לוואי בולטות של תכשירי PPI:

1. מחקר רטרוספקטיבי בבריטניה מצא שכיחות גבוהה באופן משמעותי של שברי צוואר הירך (hip) בקרב מטופלים מעל גיל 50 שנה, הצורכים תרופות PPI למשך תקופה העולה על שנה, כאשר סכנה זו מתגברת במתאם טוב עם משך הטיפול.

מחקר אחר שהתפרסם ב-2010 ב-Gastroenterology הדגים התרחשות מוגברת של שברי צוואר ירך בנוטלי PPIsשיש להם לפחות גורם סיכון נוסף כולל סוכרת, מחלת כליות כרונית, או צריכה במקביל של גלוקו-קורטיקואידים.
אמנם, בשנת 2010 חייב ה-FDA הכנסת הערת אזהרה על פני אריזות התכשירים המציינת את הסיכון המוגבר לשברי צוואר ירך, עמוד שדרה ושורש כף היד. המחשבה הבלתי מוכחת כרגע שיש השפעה מעכבת של PP על ספיגת סידן במעי.

2. הדבקות של מערכת העיכול עם החיידק קלוסטרידיום דפיסיל:
מחקרים הראו סיכון מוגבר לשלשולים מתמשכים הנגרמים על ידי הדבקות בחיידק Clostridium deficile או מהדבקות אנטראליות אחרות במאושפזים בבתי חולים הנוטלים אנטיביוטיקה במקביל לצריכת PPIs., אך גם באלה ששוחררו לביתם אחר אשפוז ומטופלים עם אנטיביוטיקה ו-PPI.
דיכוי חומציות הקיבה על ידי מעכבי משאבו פרוטון, מגביר גם הסיכון להידבקות עם החיידק Campylobacter enteritis, ומאמר שהופיע בשנת 2006 ב-Pediatrics הדגים שגם בילדים המטופלים עם PPIבעקבות רפלוקס הייתה עלייה משמעותית במקרים של דלקת קיבה נגיפית חריפה.
נראה שמנגנון הנזק הזה נובע מסביבה פחות חומצית של הקיבה המאפשרת לחיידקים להתנחל בקיבה או בדרכי העיכול העליונות.

3. חסר ברזל:
הפחתת חומציות הקיבה הבאה לביטוי בעלייה ב-pH בקיבה, היא תופעה פיזיולוגית מוכרת בקרב קשישים והיא מוגדרת כ-achlorhydria או ירידה בהפרשת חומצת מלח (HCl) בקיבה. תופעה זו מטבע הדברים מחריפה בנטילת PPI לטווח ארוך. יחד עם זאת יש סבירות נמוכה שמטופלים עם רמת ברזל תקינה יסבלו מחסר ברזל מסיבה של צריכת PPI בלבד, אם כי אלה שמראש יש להם מאגרי ברזל נמוכים חשופים ביתר שאת לדלדול מאגרים אלה תוך צריכה של PPI.

4. דלקת ריאות:
דיכוי של חומציות הקיבה מאפשר לפתוגנים החודרים בדרכי העיכול ומתנחלים במערכת הגסטרו-אנטראלית, לנוע לדרכי הנשימה וגרום לתחלואת ריאות.
מחקר שהתפרסם בשנת 2010 ב-American Journal of Medicine הראה שאנשים בגיל מתקדם שהיו מאושפזים עקב דלקת ריאות ושוחררו לביתם, נמצאו בסיכון מוגבר משמעותית ללקות בדלקת ריאות הנרכשת בקהילה (community acquired pneumonia), אם היו מטופלים טיפול ממושך ב-PPIs או בתכשירים אנטגוניסטים של הקולטן ההיסטאמיני H2.
מחקר אחר הראה שמאושפזים המטופלים בעת אשפוזם ב-PPI, לוקים אף הם באופן מוגבר בדלקת ריאות כבר במהלך האשפוז. מאמר עמדה שהתפרסם ב-2010
ב-Current Opinion in Infectious Diseases, קורא לרופאים להפעיל שיקול דעת, האם מוצדק להתחיל טיפול ב-PPIבאלה המטופלים עם דלקת ריאות.
יש הממליצים על טיפול עם  sucralfate (שם מותג Carafate) אינו מעלה את ה-pH בקיבה, ויכול להיות בעל יתרון במצבם אלה על פני PPIs או חוסמי H2.

5. החמרת תופעת הרפלוקס לאחר הפסקת צריכת PPI או מה שידוע כ-gastric buffer rebound:
מספר מחקרים (כולל אחד שהתפרסם ב-2010 ב-American Journal of Gastroenterology, הראו שמטופלים ללא תסמינים מיוחדים שצרכו למשך פרק זמן קצר תכשירי PPI, פיתחו תופעות של חומציות יתר ורפלוקס זמן קצר לאחר הפסקת הצריכה של PPI.
מדובר בצריכת Nexium לפרק זמן של חודשיים, בהשוואה לפלצבו, כאשר התופעות הלא רצויות של חומציות בדרכי העיכול העליונים (dyspepsia) הופיעו ב-44% מאלה שהפסיקו לצרוך Nexiumלאחר חודשיים, בהשוואה -15% של מקרי דיספפסיה בקרב אלה שהפסיקו לצרוך פלצבו.
תופעה דומה נמצאה במחקר אחר בקרב מטופלים ללא תסמינים וללא עדות של נוכחות החיידק הליקובקטר פילורי, שטופלו ב-pantoprazole לתקופה קצרה, ומשך שבועיים לאחר הפסקת הטיפול בתכשיר PPI סבלו מחומציות יתר ותופעת רפלוקס.

זו הדגמה נוספת של תופעה המוכרת לנו מטיפולים בתרופות אחרות, שלעתים הפסקת השימוש בהן, בעיקר אם היא נעשית באופן לא הדרגתי, יכולה לגרום לתופעות לא רצויות.

כאשר גופנו מתרגל לתרופה מסוימת, לעתים מזומנות הוא עלול להתקומם כאשר מפסיקים אותה בחטף, שכן מערכות הגוף צריכות להסתגל בהדרגה ותוך הקטנה הדרגתית של המינון להפסקת התרופה.
כך גם עם תכשירי PPI שכאשר מפסיקים את נטילתם הקיבה עלולה להגיב ביצירת יתר של חומצה, מה שמסביר אולי מדוע למטופלים ב-PPI יש קושי להפסיק את צריכת תכשירים אלה, בייחוד לאחר שימוש ארוך טווח.

6. מניעת התרחשות של כיבי עקה (stress ulcer):

בשנת 1994 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מאמר מכונן, ששפך אור על התופעה המוכרת בקרב אחוז משמעותי של מטופלים ביחידות לטיפול נמרץ, והידועה כ- stress ulcer של כיבים ארוזיביים בקיבה ובתריסריון, הקשורה לעתים לדימומים קשים עד כדי תמותה הנגרמת כתוצאה ממנה.

בין גורמי הסיכון המשמעותיים ליצירת כיבי-עקה אלה ניתן למנות שימוש בתכשירים מדללי-דם למניעת קרישת יתר, והנשמה מכאנית במטופלים קשים המונשמים לפרקי זמן העולים על 48 שעות.

בפברואר 2012 התפרסמו המלצות של איגוד רופאי הטראומה במזרח ארה"ב המתבססות על 58 מחקרים קליניים לגבי מטופלים מהקטגוריות הבאות:

א. מונשמים משך יותר מ-48 שעות;

ב. מטופלים עם בעיות קרישה (תרומבוציטופניה או חסר בטסיות דם שמספרן קטן

מ-50,000 לממ"ק, מדד INR גדול מ-1.5, תוצאת PTT (או partial thromboplastin time) הגדולה פי-2 מרמת PTT הנורמאלית, אלה עם נזק טראומטי במוח, או אלה עם כוויות  של מעל 30% משטח הגוף.

חלופות יעילות למניעה של stress ulcer כוללות טיפול ב-PPIs, תכשירים אנטגוניסטים של H2, תכשירים נוגדי חומציות (anacids), וכן sucralfate (שם מותג Carafate) שהוא תכשיר המנטרל את חומצת המלח (HCl) הנוצרת בקיבה בעודף.

ההמלצה של הגופים המקצועיים היא לנטילת אחד מהתכשירים הפרופילקטיים שנמנו כאן למשך תקופת האשפוז ביחידת הטיפול הנמרץ. אך למעשה, רבים מאלה שהשתחררו מיחידות טיפול נמרץ למחלקות כלליות בבית החולים או אף שולחו לביתם ממשיכים ליטול שלא לצורך את התכשירים הללו.

7. אירועים קרדיאליים:

גורמי סיכון מקובלים לדימום של מערכת העיכול בקרב נוטלי clopidogrel הידוע

כ-Plavix, כוללים דימום בעבר ממערכת העיכול כתוצאה מכיב עוד לפני שהחל הטיפול בפלביקס, גיל מתקדם, שימוש במקביל בקומאדין, או בגלוקו-קורטיקוסטרואידים, או בתרופות ממשפחת NSAIDs דוגמת אספירין, וכמובן טיטר גבוה של החיידק הליקובקטר פילורי.

בשנת 2007 יצאו שני גופים קרדיולוגיים מרכזיים בארה"ב (AHA ו-ACC) בהמלצה לשימוש בתכשירים המספקים הגנה למערכת העיכול למטופלים עם תעוקת חזה בלתי-יציבה (unstable angina) או לאלה עם אוטם שריר הלב ללא עליה במקטע ST (non STEMI), אשר נוטלים במקביל אספירין ו-Plavix, ואשר חוו הופעת כיבים במערכת העיכול.

מאז פרסום המלצות אלה בשנת 2007, הראו מחקרים עדכניים (במיוחד זה שהתפרסם בשנת 2009 בכתב העת Canadian Medical Association Journal) שקיימת סכנה מוגברת להתרחשות של אירוע חוזר של אוטם שריר לב, במטופלים הנוטלים במקביל פלביקס ותכשיר PPI, פרט לתכשיר pantoprazole הידוע

כ-Protonix, שלגביו נמצא שהוא אינו משפיע על היעילות של פלביקס. כמו כן נמצא והתפרסם בשנת 2009 ב-JAMA שיש סיכון מוגבר לאשפוז חוזר באלה המטופלים בו זמנית עם פלביקס ואחד מתכשירי PPI, באלה שעברו הליך של צנתור או טיפול במקרים של תסמונת כלילית חריפה (acute coronary syndrome).

לכן, איגודי הקרדיולוגים האמריקניים ממליצים שהרופאים לא ירשמו למטופלים הרלוונטיים הנוטלים אספירין ופלביקס גם תכשירי PPI, ומה שבא בחשבון הוא טיפול עם אנטגוניסטים של H2 דוגמת ranitidine (שם מותג Zantac), כל זאת במטרה להעניק הגנה מיוחדת למערכת העיכול מפני דימומים.

מחקרים מראים שתכשירי PPI חוסמים את השפעת פלביקס על ידי שהם מעכבים את פעילות האנזים 2C19 השייך למערכת הציטוכרום P450, אנזים הידוע בשמו המקוצר CYP2C19, שפעילותו היא להפוך פלביקס לצורתו הפעילה ביולוגית.

למרות שהממצאים מעידים באופן מובהק שקיימת אינטראקציה בין omeprazole לבין פלביקס, עדיין לא מובנת המשמעות הרפואית של אינטראקציה זו.

ידוע ש-pantoprazole מועדף על פני PPIs אחרים בעשייה הטיפולית במקרים של תסמונת כלילית חריפה או הליכים של צנתור עם שתילת תומכן (stent), כיוון ש-pantoprazole הוא בעל יכולת מופחתת לעכב את האנזים CYP2C19, וכתוצאה מכך מגביר את האפקטיביות של פלביקס.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע