כיצד ניתן לכרוך השמנת-יתר עם הגברת התהליך הסרטני?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה אוניברסיטת תל-אביב.

 אם יש מחלה אנושית שקשה להסתירה והיא הולכת ותופחת במימדיה תרתי-משמע, הריהי שַמְנות (obesity). יש המכנים אותה מחלה של חברת השפע המודרנית, ואין למצוא נחמה בעובדה שזו צרת רבים: אחוז האנשים השמנים (או אף מאוד שמנים) בארצות המערב, הולך תופח לממדים מדאיגים. תופעה זו ניתן בהחלט להגדיר כמחלה, שכן שמנות מגבירה גם את התמותה אך גם פוגעת באיכות החיים.

אך כשמדובר במוּדעוּת של הציבור לתוצאותיה של שמנות, נמצא בדרך כלל הכרה בכך שהיא מהווה גורם-סיכון לסוכרת ומחלות קרדיו-וסקולאריות, אם כי סקר עדכני של האגודה האמריקנית לסרטן מוצא שרק 5% מהנשאלים היו מודעים להגברת הסיכון למחלת הסרטן הכרוך בהשמנת-יתר.

מחקר רחב-יריעה במדינות האיחוד האירופי, בכל שנה 70 אלף מקרים חדשים של סרטן מתוך סך המקרים השנתי של 3.5 מיליון חולי סרטן חדשים שם, ניתן ליחס אותם לשמנות , כלומר כ-2% מכלל המקרים, אך זוהי הערכה מעט שמרנית כנראה.

סוגי הסרטן העיקריים שהתרחשותם נכרכת בין השאר גם בהשמנת-יתר הם סרטן השד, המעי הגס ופי הטבעת, רירית הרחם (אֶנדוֹמֶטריוּם), הערמונית, הכליות והכיס המרה. באירופה מייחסים לשמנות 8.5% ממקרי סרטן השד, 39.2% ממקרי סרטן רירית הרחם, 10.7% ממקרי סרטן המעי הגס, 24.5% מסרטני הכליה, 23.7% מסרטן כיס המרה, ובממוצע 6.4% מכלל מקרי הסרטן.  בין הגברים באירופה, השמנות נחשבת כתורמת ל-25.5% ממקרי סרטן הכליות, 24.8% מסרטני כיס המרה, 11.1% ממקרי סרטן המעי הגס, 4.4% ממקרי סרטן הערמונית, ובממוצע תורמת שמנות ל-3.4% מכלל מקרי הסרטן.

 לאחרונה, פורסמו בארה"ב נתונים מניתוח ממצאים במדגם של 900 אלף פרטים, שכרך שמנות עם הגברת הסיכון להתרחשות סרטן מסוגים שונים. במדגם האחרון נמצא ששמנות מגבירה בשני המינים את מקרי המוות מסרטני הלוע, המעי גס ופי הטבעת, כיס המרה, הלבלב והכליות, באופן שאינו תלוי כלל בעישון.

בגברים, שמנות הייתה באופן מובהק יותר כרוכה בהגברת הסיכון לתמותה מסרטני הקיבה והערמונית. בנשים, לעומת זאת, שמנות הגבירה את התמותה מסרטן השד (בגיל חדלון הווסת), וכן סרטני הרחם, צוואר הרחם והשחלות.

מהי התרומה של שמנות לתמותה מסרטן בארה"ב, על פי נתונים שנאגרו שם בין השנים 1982 עד 1998? אם נייחס לגברים ולנשים עם ערך BMI תקין (18.5 עד 25.0) סף סיכון של 1.0, הרי שאלה מבין הגברים הנחשבים לבעלי משקל יתר באופן מתון (BMI של 25.0 עד 30.0) תגבר בהם התמותה מסרטן ב-10% כאשר בנשים עםBMI  דומה, אין השמנות מגבירה את הסיכון לפטירה מסרטן.

בגברים אמריקנים שמנים (BMI של 30.0 עד 35.0) תתרום השמנות לתוספת של 25.2% של מקרי פטירה מסרטן לעומת נשים שמנות באותה מידה עם תוספת תמותה של 11.3%. גברים אמריקנים "מאוד שמנים" (BMI של 35.0 עד 40.0) יסבלו מתמותה מוגברת מסרטן בשיעור של 35.1% ונשים מאוד שמנות שם תסבולנה מ-23.9% של תמותה מוגברת מסרטן. בין הגברים בארה"ב "השמנים מעל ומעבר" (BMI  מעל 40.0) תגבר התמותה מסרטן ב-59.8% , ובנשים בממדים אלה נמצא יותר תמותה מסרטן ב-47.3%.

 הבה נבחן באופן פרטני את הגדלת התמותה מסוגי סרטן שונים כתוצאה משמנות בגברים ובנשים, כפי שנקבעה מנתוני תמותה מסרטן בארה"ב בין השנים 1982 ו-1998.

כל הערכים להלן הם בהשוואה לנשים וגברים עם BMI תקין בתחום שבין 18.5 ו-25.0. כאשר ערך ה-BMI  שלהם גבוה מ-35.0 בגברים תהיה תוספת תמותה של 71% ממיאלומה נפוצה (multiple myeloma) כאשר בין הנשים תוספת התמותה תהיה בת 44%. כאשר הם שמנים מאוד (BMI גדול מ-40.0), הגדלת הסיכון לתמותה מסרטן המעי הגס ופי הטבעת בקרב גברים תהיה של 84%, ואילו בין הנשים 46%.

בנשים עם BMI  גדול מ-35.0 תגדל התמותה מלימפומה (Non-Hodgkin) ב-95%, ואילו בין הגברים שמנים באותה מידה תגדל תמותה מסרטן זה ב-49%. בנשים וגברים שמנים עם BMI גבוה מ-30.0, התמותה מסרטן כיס המרה תהיה גדולה בנשים ב-113%, ואילו בין הגברים ב-76%. התמותה מסרטן הוושט בנשים עם BMI הגדול מ-30.0, תגדל ב-164% ובגברים עם אותה דרגת שומן ב-91%. הגדלת הסיכון לתמותה מסרטן הלבלב בנשים שמנות עם BMI מעל 40.0 היא של 176% לעומת 161% בגברים עם BMI שמעל ל-35.0.

כאן אנו מגיעים לשני סוגי סרטן בהם הגדלת התמותה כתוצאה משמנות שונה מאוד בין גברים ונשים: בנשים עם BMI של למעלה מ-35.0 התמותה מסרטן הכליות גדלה ב-375% (!!) ואילו בגברים שמנים אותה מידה התמותה מסרטן הכליות תעלה רק ב-70%.

לעומת זאת, אם בנשים עם BMI הגדול מ-35.0 תגדל התמותה מסרטן הכבד רק ב-68%, הרי שבגברים עם אותו BMI תגדל התמותה מסרטן הכבד ב-352%. בגברים עם BMI מעל 35.0 תגדל התמותה מסרטן הערמונית ב-34%.

בנשים עם BMI מעל 35.0 תגדל התמותה מסרטן השחלות ב-51%, ומסרטן צוואר הרחם ב-220%. נשים מאוד שמנות עם BMI מעל 40.0, צפויות לעליה בתמותה מסרטן רירית הרחם בשיעור של  525% (!!), ולעלייה של 112% בסרטן השד. בסך הכל, התמותה הממוצעת מכל סוגי הסרטן תגדל בנשים שמנות מאוד עם BMI הגדול מ-40.0 ב-88%, לעומת 52% בגברים עם BMI דומה.

על בסיס ממצאים אלה, שמנות אחראית כיום לכ-14% מכלל מקרי המוות מסרטן בארה"ב בגברים ול-20% בין הנשים.

נובע מכך שמדי שנה היו נמנעים 90 אלף מקרי מוות מסרטן בארה"ב אם האמריקנים היו שומרים על משקל גוף תקין.

אם להתייחס לנתונים אפידמיולוגיים מאז תחיל שנות ה-70, שמנות נכרכה באופן עקבי עם סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס ופי-הטבעת, בגברים יותר מאשר בנשים. הסיכון אגב, גדול יותר להגברת גידולים במעי הגס מאשר בפי הטבעת.

אחת ההשערות היא שגברים לוקים בסרטן המעי הגס יותר מאשר נשים, קשורה באופי ההשמנה של גברים שהיא "השמנת-כרס" (central adiposity), בהשוואה להשמנת "ירכיים" בנשים.

אך לא הכול משלימים עם השערה אחרונה זו. שמנות נמצאה באופן עקבי מעלה את הסיכון להתרחשות סרטן השד בנשים בגיל המעבר בשיעור של 30 עד 50%, כנראה בשל השינויים ברמות אסטרוגנים. אגב, יש אף ראיות לכך שנשים שמנות נוטות פחות לבצע מבדקי ממוגרפיה לגילוי מוקדם של סרטן שד, וכן ששמנות עלולה להפריע לגילוי ממצאים חשודים בשד בבדיקה עצמונית.

מבחינה כרונולוגית דווקא סרטן רירית הרחם (אנדומטריום), היה סוג הסרטן הראשון שהוכר ככזה שהתרחשותו עלולה להיות מושפעת משמנות, ואמנם העלייה בסיכון להתרחשות סוג הסרטן האחרון בנשים שמנות נע בין פי-2.0 עד פי-3.5 במחקרים השונים.

 גם הסיכון ללקות בסרטן הכליות גבוה יותר פי 1.5 עד פי-3.0 בגברים ובנשים שמנים, כאשר הסיכון בנשים גבוה באופן משמעותי מאשר זה בגברים. הסיכון לאדנוקרצינומה של הוושט גדל במהירות בדורות האחרונים בארצות המערב, כאשר שמנות מגבירה התרחשות סוג סרטן זה עד פי-3.0.

יחד עם זאת ראוי לציין ששמנות אינה מגבירה את התרחשות קרצינומת תאי הקשקש (squamous cells) של הוושט.

יש הכורכים שמנות עם הגברת תופעות כמו GERD או gastro-oesophgeal reflux diseaseאו Barrett's oesophagus, שהם תסמינים כרוניים של תחושת צריבה ובערה בוושט heart burn)) הנגרמים מנזק לרירית הוושט כתוצאה מחזרה לאחור (reflux) של מיצי קיבה לתוך הוושט.

תסמונות GERDו-Barrett נכרכות על ידי חוקרים אחדים לתהליך התרחשות אדנוקרצינומה של הוושט. גם לגבי התרחשות סרטן בלוטת הלבלב, נראה ששמנות בגברים ונשים מכפילים את התרחשות סרטן זה.

 מעניין לציין ששמנות דווקא עומדת ביחס הפוך להתרחשות סרטן הריאה, וזאת בגין ההשפעה החמורה של עישון בהתרחשות סרטן זה, והעובדה שעישון עומד בדרך כלל ביחס הפוך לשמנות.

כמו כן, גם סרטן השחלות אינו נכרך באופן מובהק עם שמנות, וזאת למרות שהורמונים אנדוגניים כנראה כרוכים באטיולוגיה של סרטן זה, מה גם ששמנות כרוכה להגברת הופעתם של סרטן השד ורירית הרחם בנשים, שגם הופעתם קשורה בין היתר לפעילות הורמונאלית.

ייתכן אמנם ששמנות מגבירה את הסיכון להופעת תת-קבוצות של סרטן השחלות (לדוגמה endometroid) אך לא של תת-קבוצות אחרות של סרטן זה. גם לגבי סרטן הערמונית הדעות חלוקות: מחקרים רבים לא מצאו קשר בין שמנות והתרחשות סרטן  הערמונית, אם כי דווקא 3 מחקרים גדולים מהעת האחרונה, בארה"ב, נורווגיה וקנדה, מצאו עלייה מתונה של 9 עד 27% בסיכון לסרטן זה בגברים עם BMI מעל 30.0. לעומת זאת, יש כן נתונים מוצקים לכך, שאנשים שמנים עם סרטן הערמונית העוברים ניתוח להרחקת הבלוטה,  מהלך מחלתם לאחר הניתוח בדרך כלל יותר אגרסיבי. רק מספר קטן יחסית של מחקרים בחן את הקשר בין שמנות וסוגי סרטן המאטולוגיים, ובאלה נמצא עליות קלות יחסית בהתרחשות לימפומה מסוג Non-Hodgkin, מיאלומה נפוצה ולויקמיה.

מהם המנגנונים הקושרים שמנות והגברת הסיכון לסרטן?  

  האיגוד הבינלאומי לחקר הסרטן שמושבו בליון, צרפת, פרסם בשנת 2002 דו"ח כוללני המציע שהמנגנון הקושר שמנות והגברת התהליך הסרטני כולל תהליכים מטבוליים ושינויים אנדוקריניים שיכולים להשרות יצירת פפטידים והורמונים סטרואידיים.

הרקמה השומנית היא רקמה אנדוקרינית מאוד פעילה שמשפיעה רבות על רקמות אחרות. בנוסף, בתגובה לאיתותים אנדוקריניים ומטבוליים של איברים אחרים, רקמה שומנית מגיבה בהגברה או בהפחתה של חומצות שומניות חופשיות (free fatty acids), המהוות מולקולות המספקות אנרגיה לשרירים ולרקמות אחרות.

 הרקמה השומנית חשובה כמו כן בוויסות תהליכי אנרגיה וחילוף החומרים של שומנים על ידי שהיא משחררת הורמונים דומת Leptin, וכן אֲדיפּוֹנֶקטין ו-Resistin, וכן את הציטוקין החשוב TNF-αאו tumor necrosis factor-α.

מסתבר שבמצב של שמנות רקמת השומן מגבירה שחרור של חומצות שומן חופשיות, Resistin ו-TNF-α, אך מקטינה ייצור ושחרור של אדיפונקטין, ובכך נגרמת עמידות לאינסולין (insulin resistance) מצב מטבולי המתאפיין על ידי תגובה מטבולית מופחתת של רקמות כגון שריר, כבד ורקמת השומן עצמה לאינסולין, וכך כ"פיצוי" נוצרת תופעה כרונית של  רמות יתר של אינסולין (hyperinsulinemia).

רמות מוגברת של אינסולין, גורמות בכבד להפחתת הסינטזה של שני חלבונים הקושרים בדם את ההורמון הידוע כ-IGF-1, או insulin like growth factor, שבדומה לאינסולין עצמו גם IGF-1 מעודד שגשוג תאים ומונע תהליכי apoptosis של תמותת תאים, ובכך הם עלולים לסייע לתהליך הסרטני.

אם אמנם רמות אינסולין גבוהות במצב של שמנות, מדכאות ייצורם בכבד של שני החלבונים קושרי IGF-1, הידועים כ-IGFBP1 ו-IGFBP2, משמעות הדבר שיותר מולקולות IGF-1  חופשיות (שאינן נקשרות לשני החלבונים האחרונים) נמצאות בדם וכן ברקמות, ועלולות להגביר את התהליך הסרטני. אכן, יש ראיות אפידמיולוגיות הכורכות הגברה כרונית ברמת אינסולין עם הגברת התרחשות סרטן המעי הגס, כמו גם סרטן השד, הלבלב, ורירית הרחם (אנדומטריום).

אכן, סוכרת type 2, הכרוכה בדרך כלל עם עמידות (resistance) לאינסולין וכתוצאה מכך להגברת ייצור והפרשת אינסולין מהלבלב, כרוכה גם בהגברת הסיכון להתרחשות סרטן המעי הגס, רירית הרחם, הכליות והלבלב.

הגירוי המרכזי לסינטיזה של ההורמון IGF-1  בכבד, המהווה מקור של למעלה מ-80% מכלל הורמון זה בדם, בא מההורמון הגדילה GH או growth hormone. באנשים המרבים לצום, או באלה עם סוכרת type 1, רמת ייצור נמוכה של אינסולין גורמת להפחתה של מספר הקולטנים להורמון הגדילה בכבד, מה שגורם לעמידות להורמון זה ולסינטיזה מופחתת ולרמה נמוכה יותר של IGF-1 בדם. במקביל, הרמות של IGFBP1 ו-IGFBP2 שני החלבונים הקושרים IGF-1, גדלות ובכך גורמות לזמינות נמוכה יותר של IGF-1 חופשי שיכול להקשר לקולטניו ברקמות. לעומת זאת, במצבים של תזונת-יתר, ובאנשים עם סוכרת type 2, רמות האינסולין גבוהות כמו גם מספר הקולטנים בכבד להורמון הגדילה, ונוצרות כמויות גדולות של ההורמון IGF-1.  

 ומה באשר להשפעת שמנות על ייצור הורמוני המין? ידוע ששמנות משפיעה על הסינטיזה ועל הזמינוּת של סטרואידי המין, האסטרוגנים, האנדרוגנים וכן פרוגסטרון, דרך שלושה מנגנונים לפחות. ראשית, רקמת השומן מכילה מספר אנזימים המזרזים יצירה של אסטרוגנים מחומר המוצא האנדרוגניים שלהם, המופרשים על ידי בלוטות המין או על ידי יותרת הכליה, האדרנל.

בגברים ובנשים בגיל המעבר, רקמת השומן היא הרקמה העיקרית בה מתרחשת סינטיזת אסטרוגנים, ומידת השמנוּת (או ה-BMI) קשורה באופן ישיר לרמות בדם של שני האסטרוגנים הראשיים, אסטרון (E1) ואסטרדיול (E2).

שנית, כזכור תאי שומן מגבירים את רמותיהם בדם של אינסולין ושל IGF-1, מה שמקטין בכבד את הסינטיזה של החלבון SHBG אוsex hormone binding globulin דהיינו הגלובולין הקושר הורמונֵי מין, בעיקר טסטוסטרון ואסטרדיול. בגברים כמו גם בנשים, ירידה ברמת SHBG הנגרמת מהשמנת-יתר מגדילה בדם את רמת האסטרדיול החופשי והפעיל, ודווקא בנשים הוא מעלה גם את רמת הטסטוסטרון.
לעומת זאת בגברים, הפחתת רמותSHBG  מביאה לירידה ברמת ייצור טסטוסטרון באשכים, כך שאין עלייה ברמת הטסטוסטרון החופשי בדם.

כמו כן, רמות אינסולין גבוהות מגבירים בשחלות וכן באדרנל, את ייצור אנדרוגנים. מחקרים אפידמיולוגיים הראו ששינויים אלה ברמות סטרואידי המין הנגרמים על ידי שמנות, יכולים להסביר הגברת הסיכון להתרחשות סרטן השד בנשים בגיל המעבר, וכן בסרטן רירית הרחם בנשים בכל הגילים.
באשר לסרטן השד, תשעה מחקרים רחבי-היקף מצביעים על עלייה של בערך 100% בשכיחותו בנשים בגיל המעבר, בעיקר בשל עלייה ברמת אסטרדיול בדמן, וזו כזכור נגרמת בהגדלת רקמת השומן.
ראוי לציין שהגברת הסיכון לסרטן השד בנשים שמנות בגיל המעבר גדולה יותר דווקא באלה שלא נטלו אסטרוגנים במסגרת טיפול הורמונאלי חלופי שהיה מומלץ עד שנת 2004 לנשים בקבוצת גיל זו.

כצפוי, תמותה מסרטן השד גדולה יותר בקרב נשים שמנות בהשוואה לנשים רזות, אך הקשר בין BMI מוגבר לפרוגנוזה גרועה יותר בחולות סרן השד, מוגבל או בולט יותר בקרב נשים שתאי סרטן השד שלהם מכילים אמנם קולטנים לאסטרוגן.
 באשר לסרטן רירית הרחם, כאמור שמנות מגבירה רמות אינסולין ו-IGF-1 , ובחלק מהנשים אף  מגבירה את ייצור האנדרוגנים בשחלות, מה שמעכב את הביוץ באופן כרוני, ומביא לחסר בפרוגסטרון. שמנות מגבירה את פעילות האנזים aromatase, המביא בנשים בגיל המעבר לעלייה ברמות אסטרוגנים. כידוע, אסטרוגנים מגבירים שגשוג תאי רירית הרחם, ומעכבים אפופטוזיס (תמותת תאים) על ידי עידוד של יצירה מקומית ברירית הרחם שלIGF-1 . במצב נורמאלי, פרוגסטרון מחליש השפעה זו על ידי עידוד יצירה של החלבון IGFBP1 הקושר IGF-1, אך בחסר של פרוגסטרון כתוצאה משמנות, גדלה פעילות IGF-1ברירית הרחם מה שמגביר תהליכים סרטניים.        

כאמור, בארה"ב השמנת-יתרה ושמנות מביאים מדי שנה ל-90,000 פטירות ממחלת הסרטן, ולכ-300 אלף פטירות מכלל הסיבות. בהחלט נתונים משכנעים וכבדי משקל במערכת השיקולים לנסות לשכנע ולחנך את הציבור להרפות מעט באכילה, ולהגביר פעילות גופנית סדירה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע