חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד ניתן להפחית את השימוש הבלתי נחוץ באנטיביוטיקה?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

העמידות לאנטיביוטיקה הפכה לאחת הבעיות
המעיקות ביותר על בריאות הציבור הגלובאלית. זיהומים עמידים לאנטיביוטיקה אחראיים
כיום על פי הערכה ל-2 מיליון מקרי תחלואה בערך, ול-23,000 פטירות מדי שנה
בארה”ב בלבד (על פי דו”ח של ה-
CDC
באטלנטה מאפריל 2016).

הגורם העיקרי להופעת עמידות לאנטיביוטיקה הוא
שימוש מוגזם ובלתי מושכל באנטיביוטיקה עצמה, כאשר עיקר טיפולים אלה נעשים במסגרת
מרפאות חוץ (
Suda וחב’ ב-Journal of Antimicrobial Chemotherapy משנת 2013).
אמנם מורגשת בארה”ב ירידה במרשמי אנטיביוטיקה לילדים בין השנים 2000-2010, אך
קצב המרשמים של תכשירים אנטיביוטיים שם, לא פחת בקרב בני 18-64, ואף גדל בקרב בני
65 שנה ומעלה (
Lee וחב’ ב-BMC Medicine משנת 2014).
בנוסף, מרשמים של אנטיביוטיקה רחבת-ספקטרום פעולה, אף גדלה בעשור שבין 2000-2010
בקרב כל קבוצות הגיל, כאשר השימוש הנרחב והשכיח ביותר בילדים ובמבוגרים ניתן
בזיהומים חריפים של מערכת הנשימה (
Kronman
וחב’ ב-
Pediatrics משנת 2014).
בשנת 2011 היקף המרשמים למטופלים במרפאות-חוץ הגיע ל-262.5 מיליון טיפולים
אנטיביוטיים, כאשר רופאי משפחה “תרמו” כ-25% ממספר מרשמים זה, יותר מאשר
אחוז מרשמים שנתנו על תרופות מקטגוריות אחרות (
Hicks וחב’ ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2015).
נראה אם כן שרופאי המשפחה הם השותפים הנכבדים ביותר במערכה לבלימת רישום יתר ובלתי
ראוי של אנטיביוטיקה.

נראה אם כן שיש לרתום את הרופאים ביתר-שאת
למשימה של מתן אנטיביוטיקה רק כאשר היא באמת נחוצה, במינון הנכון, ולפרק הזמן
הראוי.
שימוש עודף של אנטיביוטיקה בילדים, נכרך עם הגברת הסיכון של מחלות אוטו-אימוניות,
כמו גם להשמנת-יתר זאת על ידי פגיעה ושיבוש באוכלוסיית חיידקי המעיים, המיקרובּיוֹם
(
Vangay וחב’ ב-Cell Host Microbe משנת 2015).

הקלינאים צריכים לשקול בזהירות את הסיכונים לצד היתרונות כאשר הם רושמים תכשירים
אלה. בשנים האחרונות ניכר שהורים מעורבים יותר בנושא של רישום-יתר של אנטיביוטיקה
לילדיהם, בבקשם לדעת מהו הנזק האפשרי של צריכת אנטיביוטיקה (
Roberts וחב’ ב-Health Service Research Managerial
Epidemiology

משנת 2015), מה שמאלץ פדיאטרים לשיקול דעת נוסף, אך אין הדבר כך בקרב מטופלים
מבוגרים המצטיירים כמי שפחות מודאגים מהשפעות מזיקות של שימוש יתר באנטיביוטיקה.

נשאלת השאלה מה גורם לקלינאים לרשום
אנטיביוטיקה באופן שאינו ראוי?
יש להניח שהם באופן כללי יודעים את התוצאות בטווח הרחוק של רישום עודף זה, אך לא
תמיד נצמדים להנחיות קליניות מבוססות בדבר הרישום הראוי של תכשירים
אנטי-בקטריאליים אלה (
Sanchez וחב’ ב-Emergency Infectious Diseases משנת 2014).
קלינאים נוהגים להזכיר את הלחץ של מטופלים כסיבה מרכזית ברישום לא ראוי של
אנטיביוטיקה (
Ashworth וחב’ ב- British Journal of
General Practice
ו-Barden וחב’ ב-Clinical Pediatrics משנת 1998).
קלינאים מדגישים את שביעות הרצון שמביעים מטופליהם על רמת הטיפול והאכפתיות של
הרופא המטפל “הרושם אנטיביוטיקה”, גם אם מסתבר שהטיפול באחוז ניכר של
המקרים אינו מצדיק זאת.
כבר בשנת 1999 פרסמו
Mangione-Smith וחב’ ב-Pediatrics שקלינאים נוטים לרשום אנטיביוטיקה אם הם
סבורים שזה רצון ההורים של ילדיהם המטופלים, אם כי מחקרים מראים שלא תמיד מסוגלים
הרופאים להעריך באופן מדויק שזה אמנם מה שההורים מצפים מהם.

מחקרים מראים שהורים לעתים קרובות מצפים
לטיפול אנטיביוטי הנתפס “בעיני העם” כטיפול יעיל שעשוי תוך ימים מעטים
להפיג את תסמיני המחלה בפרט אם מדובר במחלת חום (
Mangione-Smith וחב’ ב-Archives of Pediatric & Adolescent
Medicine

משנת 2006).
לדוגמה, קלינאים יותר נוטים באופן משמעותי לרשום אנטיביוטיקה במקרים בהם הורי
הילדים המטופלים מגלים ערנות ושואלים שאלות לגבי יעילות ומשך הטיפול הצפוי
“אם תינתן אנטיביוטיקה”. למרות שלא כל ההורים והמשפחות

מצפים לטיפול אנטיביוטי, יש כאלה הדורשים
זאת. במקרים אלה, כיצד יכול הקלינאי “לסרב” מבלי לפגוע “ביחסי
האמון” בינו לבין משפחת המטופל? מחקים הראו שגם במקרים בהם המטופלים מצפים
לטיפול אנטיביוטי, הם היו מוותרים עליו אם הקלינאי היה מסביר להם מדוע טיפול זה,
במצב הנתון, אינו ראוי, ומסביר להם חלופות תרופתיות או טיפוליות (
Mangione-Smith וחב’ ב- Archives of Pediatric & Adolescent
Medicine

משנת 2001

ו-Magione-Smith וחב’ ב-Annals of Family Medicine משנת 2015).

בנוסף, הגדרה מדויקת של התרחיש הקליני
חיונית: מטופלים פחות צפויים לצפות לטיפול אנטיביוטי אם יימסר להם שהם לוקים
ב”הצטננות החזה” ולא ב”דלקת הסמפונות או ברונכיטיס” (
Gonzales-Estrada ו-Radojicic ב-Cleveland Clinical Journal of Medicine משנת 2001).
בהולנד לדוגמה, הושם דגש במנשרים לרופאי משפחה על חשיבות ההקפדה בנושא האמור, מה
שהביא להפחתה ניכרת ברישום אנטיביוטיקה במקרים של זיהומים חריפים של מערכת הנשימה
למטופלים בכל הגילים (
Cals וחב’ ב- Annals of Family Medicine משנת 2013), והתברר
שההשפעה של הקפדה זו נשמרה משך לפחות 3.5 שנים, כמשך תקופת המעקב.
הגישה שנוסתה בהולנד שמה דגש על לימוד הקלינאים והכשרתם בהסברים למטופלים מהם
היתרונות לצד הנזקים האפשריים בטיפול לא מושכל באנטיביוטיקה, והסבר להורים על
המהלך הצפוי של התחלואה (
Cals
וחב’ ב-
Patient
Education & Councelling

משנת 2007). הסברים ראויים להורים של ילדים מטופלים או למטופלים מבוגרים הפחיתו את
שיעור הטיפול האנטיביוטי מ-39% ל-26%.

מלבד ההסברים “וחינוך המטופלים”
לגבי תופעת העמידות הנרכשת לאנטיביוטיקה, כדאי לנקוט בגישה של דחייה ככל שאפשר
בטיפול האנטיביוטי, שיקדם לה פרק זמן של “צפייה ערנית” או
watchful Waiting” אחר מצבו הקליני של המטופל (de la Poza Abad וחב’ ב-JAMA Internal Medicine  משנת 2016 ו-Spiro וחב’ ב-JAMA
משנת 2006 וכן
Meeker
וחב’ ב-

JAMA Internal Medicine  משנת 2014).
במחקר אחד נמצא שתליית פוסטרים על קירות חדרי הטיפולים וחדרי ההמתנה במרפאה, הביאה
להפחתה של 20% במרשם לא נחוץ של אנטיביוטיקה במחלות מערכת הנשימה.
רישום מושהה של אנטיביוטיקה יכול להיות בשימוש במטופלים עם זיהומים לא חמורים שיש
סיכוי טוב להתפוגגותם הספונטנית כמו מקרים של דלקת האוזן התיכונה,
otitis media, או במקרים של סינוסיטיס.
במקרים של מרשמים מושהים של אנטיביוטיקה, יש להדריך את המטופלים לא להשתמש בתכשיר
אלא אם כן התסמינים אינם משתפרים מעצמם, או אף מחמירים בפרק זמן נתון. באופן
חלופי, ניתן להדריך את המטופל שהטיפול האנטיביוטי אצלו הושעה, שעליו לחזור לרופא
המטפל לקבל מרשם אם וכאשר אין שיפור במצב.

טיפול אנטיביוטי מושהה היא דרך יעילה לחסוך
בטיפול אנטיביוטי: על פי
Spiro
וחב’, 62% מהילדים עם דלקת חריפה של האוזן התיכונה כלל לא נטלו אנטיביוטיקה, בעוד
שרק 13% מהילדים עם דלקת חריפה של האוזן התיכונה לא טופלו באנטיביוטיקה כאשר המרשם
לטיפול זה ניתן שלא על פי העיקרון של הטיפול המושהה.
מבין המבוגרים עם זיהומים חריפים בדרכי הנשימה, 91% צרכו אנטיביוטיקה כאשר זו
נרשמה להם לטיפול מידי, בעוד ש-33% מהמבוגרים עם תרחיש דומה לא צרכו אותה ברישום
מושהה של התרופה, ורק 23% מתוכם צרכו אנטיביוטיקה אם נתבקשו לחזור לקליניקה ולקבל
את המרשם. שביעות הרצון של כל המטופלים הללו הייתה בדיעבד דומה מהטיפול ותוצאותיו.

ארגון הבריאות העולמי (WHO) פרסם באפריל 2014 דו”ח בו נקבע במלים
אלה: “האיום החמור בהופעת זני חיידקים פתוגניים רבים העמידים לאנטיביוטיקה,
היא כבר לא התנבאות לעתיד, אלא מתרחשת כעת בכל חלקי העולם ויש לה פוטנציאל לפגוע
בכל איש ואשה, בכל מדינה, ובכל גיל.
כאשר חיידקים משתנים בתכונותיהם באופן שאנטיביוטיקה כבר אינה משפיעה עליהם, הדבר
מהווה סכנה מוחשית ונושא דחוף לטיפול בהיבט של בריאות הציבור. אחת הסיבות המרכזיות
לתופעה חמורה זו, היא העובדה שברפואה וטרינרית שימוש באותם תכשירים אנטיביוטיים
כמו אלה המשמשים בני-אדם מהווה 80% מכלל הצריכה של אנטיביוטיקה בעולם, בעוד שכמות
האנטיביוטיקה המשמשת אותנו, מהווה רק 20% מהנפח הגלובאלי של צריכה זו.
המשמעות של צריכה בלתי מרוסנת זו של אנטיביוטיקה בבעלי חיים, מגבירה באופן צפוי את
התהליכים של הופעת זני חיידקים העמידים לתרופה זו, וחיידקים אלה בחלקם הגדול
תוקפים גם את האדם. 

נסיים סקירה זו בניסיון להבין את המנגנונים
השונים הגורמים לחיידקים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה:


שינויים במבנה התכשיר האנטיביוטי ואיבוד
פעילותו על ידי כך:

לדוגמה, חיידקים מייצרים עמידות על ידי יצירת האנזים β-lactamase המבקע את מרכיב ה-lactam במבנה של פניצילין-G. כך מאבד פניצילין זה את פעילותו
האנטיביוטית.
לרוב, החיידק העמיד מייצר את האנזים המגן עליו על ידי הוספה של שייר אצטיל או שייר
פוספאט לאתר מסוים על פני מולקולת האנטיביוטיקה, מה שיפחית את היכולת של האנטיביוט
שעבר שינוי מבני להיקשר לריבוזומים של החיידק ולמנוע ממנו את יכולת הסינתזה של
חלבונים.  

שינויים במסלול המטבולי:
לדוגמה, מספר זני חיידקים העמידים ל-
sulfonamide,
אינם דורשים חומצה פּארא-אמינו-בּנזואית (
PABA),
שהוא קודמן (
precursor) חשוב לסינתזה של חומצה
פולית וחומצות גרעין בחיידקים המעוכבים על ידי סולפונאמידים, והחיידקים העמידים משתמשים
כמו תאי יונקים בחומצה פולית הנוצרת במסלול חלופי.

החלשת הצטברות התרופה האנטיביוטית
בחיידקים:
על ידי הפחתת החדירות של האנטיביוטיקה אל
תוך החיידק, או על ידי הגברת שאיבת הפעילה (
efflux) של התרופה אל מחוץ לחיידק, פוחתת שהיית
החומר האנטיביוטי בתוך התא החיידקי וכך הנזק שעלול להיגרם לתא החיידק קטן.

שינויים באתר היעד של קישור האנטיביוטיקה:
לדוגמה שינוי ב-
PBP שהוא אתר הקישור של
הפניצילינים בחיידקים עמידים דוגמת
MRSA
וחיידקים אחרים העמידים לפניצילין.
מנגנון נוסף המקנה הגנה לחיידקים המפתחים עמידות, נמצא בחיידקים על ידי שהם יוצרים
חלבונים המגנים על הריבוזומים שלהם מהקישור של אנטיביוטיקה. חלבונים אלה משנים את
הקונפורמציה של הריבוזומים אליהם הם נקשרים, מה שמאפשר לריבוזומים להמשיך בייצור
חלבוני החיידק ללא הפרעה אנטיביוטית.

נראה שגם במקרה של חיידקים המפתחים עמידות
לאנטיביוטיקה, מלחמתם של יצורים זעירים אלה באדם המנסה להתמודד עם בעיה חמורה זו,
היא מלחמת דוד בגוליית, ולחתום מטה יש תחושה כבדה שגם כאן ידו של דוד תהא על
העליונה. החברות הפרמצבטיות, מנסות ללא הרף לייצר תכשירים אנטיביוטיים חדשים
שכנגדם חיידקים לא יוכלו לייצר עמידות, אך כאשר משך מחזור חיי חיידק הוא של 20
דקות או אף פחות מכך, באופן שבכל שעה חיידק אחד מתחלק ויוצר 4 חיידקים, צאו ותחשבו
כמה טריליוני-טריליונים של חיידקים מיוצרים מדי שעה בעולם כולו, כאשר מוטציה
בחיידק אחד שתהפוך אותו עמיד לאנטיביוטיקה, תלך ותשגשג ליצירת זן עמיד, וכך הלאה.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים