חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד ניתן להמעיט את פגיעתן של תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs) במערכת העיכול?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

כיצד ניתן להמעיט את פגיעתן של תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs) במערכת העיכול?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

תרופות ממשפחת נוגדי-דלקת לא-סטרואידליים (NSAIDs) נמצאות בשימוש רב ביותר ברחבי העולם בעיקר בקרב חולים עם מחלות ריאומטיות וכאבי שרירים ועצמות, וכמובן בקרב אלה המנסים למנוע אירועים קרדיו-וסקולאריים עתידיים. באירופה מהוות תרופות NSAID כ-7.7% מכלל התרופות הנמכרות, ואילו בארה”ב 120 מיליון בני-אדם צורכים באופן סדיר תרופות אלה, כאשר 10 עד 15% מאלה בני 65 שנה ומעלה שם צורכים אותן יום-יום.
משאל במינסוטה הראה ש-70% מאלה בני 65 ומעלה נטלו אספירין, או תרופות NSAID אחרות, לפחות פעם אחת בשבוע, ואילו 34% מהם נטלו אותם יום-יום. בשנת 2000 נרשמו בארה”ב 112 מיליון מרשמי-רופא לתרופות אלה, בעלות של 4.8 מיליארדי דולרים. אך מספרים אלה אינם משקפים אלא את קצה הקרחון, שכן רכישת אספירין או תרופות NSAID אחרות ללא מרשם רופא אין לה תיעוד. הבעיה העיקרית עם תרופות אלה קשורה בתופעות הלוואי ובעיקר אלה הקשורות לסיבוכים של מערכת העיכול, שכן אספירין ותרופות NSAID מעכבים את שני הסוגים של האנזים COX או cyclooxygenase, דהינו COX-1 ו-COX-2.
עיכוב של האיזואנזים COX-1 מפריע ליצירתם של פרוסטאגנדינים המגנים על הרירית (mucosa) של צינור העיכול. עיכוב COX-1 חוסם גם את יצירת החומר thromboxane על ידי טסיות הדם (תרומבוציטים) מה שמגביר את הדימום במערכת העיכול. תרופות המעכבות באופן בררני את האיזואנזים COX-2, אינן פוגעות בפעילות COX-1 ולכן אינן גורמות לדימום. אך אם אמנם בשנים האחרונות הייתה הגברה מואצת בשימוש בתרופות ממשפחת מעכבי COX-2 , הרי שלקראת סוף שנת 2004 הוסרה מעל המדפים תרופת הדגל של משפחת התרופות האחרונה, rofecoxib הידועהכ-Vioxx, שכן נתגלתה סכנה מוגברת בשימוש בה לאירועי כלי-דם ולב, כנראה בעיקר כיוון שהיא גורמת לעיכוב בפעילות מרחיבת הדם של החומר פרוסטאציקלין המופרש מתאי האנדותל של דופן כלי הדם.

סכנת הנזק לצינור העיכול: שימוש בתרופות NSAID מגבירות את הסיכון לדימום בחלק העליון של צינור העיכול פי 3.8 בממוצע. ניסויים רבי משתתפים העלו שלאחר 12 חודשי שימוש קבוע בתרופות NSAID , שכיחות הסיבוכים בחלק העליון של צינור העיכול מגיעה עד 1.4% מכלל המשתמשים, כאשר רובם מתבטאים בכיבים מדממים, כאשר כיבים מתכייבים (perforated) או חסימת המוצא של הקיבה הם אירועים נדירים. שימוש בתרופות NSAID עלול לגרום גם לסיבוכים בחלק התחתון של צינור העיכול, כגון דלקות מעי, הגדלת חדירות המעי, כיבים, ספיגה לקויה של חלבון, דמם, הֵצרות המעי, והתכייבותו.

בחינה היסטופתולוגית ומידע מניתוחים שבוצעו הראתה הבדל דרמטי ביצירת כיבי המעי הדק בין נוטלי תרופות NSAID (שכיחות של 8.4%) לבין אלה שאינם נוטלים אותם (שכיחות של 0.6%). טכנולוגיה חדשה לביצוע אנדוסקופיה מצביעה על כל ש-50% מאלה המשתמשים בתרופות NSAID מפתחים מפגעים ברירית המעי הדק, אם כי לא בהכרח שכל המפגעים האלה מתפתחים לכיבים של ממש. יחד עם זאת, הסיבוכים החמורים של כיבים או דימומים הנובעים מהשפעת תרופותNSAID עלולים להסתיים אף במוות, ובארה”ב בלבד מתים מדי שנה 16 אלף איש כתוצאה מצריכת NSAID, ממש כמספר האנשים שנפטרו שם בשנה ממחלת איידס.
צריכת אספירין ללא מרשם רופא וצריכת תרופות NSAID אחראים במקובץ ליותר מ-10% מאירועי דמם של צינור העיכול, ומחקרים אחדים מצביעים על כך שצריכת אספירין ללא מרשם אחראית באופן יחסי ליותר מקרי דמם. מחקר שפורסם בשנת 2002 ב-Journal of Clinical Gastroenterology הצביע על כך שצריכת יתר של אספירין אחראית דווקא עם כיבים בלתי-אופייניים, עיקשים ועמידים לטיפול. אך גם שימוש כרוני באספירין במינון נמוך (75-81 מיליגרם) הוא שאחראי ל-10 עד 15% מהאשפוזים כתוצאה מדמם בחלק העליון של צינור העיכול.

צריכת תרופות מעכבות COX-2 דווקא נכרך לירידה בשכיחות כיבים בצינור העיכול, בהשוואה עם תרופות NSAID המסורתיות. יתרה מכך, צריכה במינון גבוה של Vioxx או lumiracoxib (שם מותג Prexige), הייתה כרוכה בהפחתה של 50 עד 70% מסיבוכי החלק העליון של צינור העיכול, בהשוואה לצריכה של תרופות NSAID בלתי ברירניות (המעכבות COX-1 ו- COX-2 כגון naproxen (שם מותגAleve או Naprosyn) או ibuprofen (שם מותג Advil או Motrin). בדומה צריכת celecoxib (שם מותג Celebrex) במינון גבוה הביא לפחות סיבוכים של החלק העליון של צינור העיכול, בהשוואה לתרופות NSAID בלתי בררניות הנלקחות במינון בינוני. נראה היום שתרופות מעכבות COX-2, מאבדות את יתרונן על פני תרופות NSAID מסורתיות כאשר האחרונות ניתנות ביחד עם אספירין במינון נמוך. אף-על-פי-כן מקובל שהתרופות המעכבות באופן בררני COX-2 גורמות לסיכון הנמוך ביותר לסיבוכי צינור העיכול.

גורמי הסיכון: ישנם מספר גורמי סיכון לסיבוכי כיב עיכולי בנוטלי תרופות NSAID, כאשר גורם הסיכון העיקרי הוא רקע קודם של כיבים בצינור העיכול או הפרעות עיכול (dyspepsia) בנוטל התרופות האמורות. מצב של dyspepsia היא בעיה נפוצה בקרב יותר מ-25% ממטופלי NSAID למשך 6-12 חודשים, והיא אחת הסיבות העיקריות להפסקת הטיפולים ב-NSAID.
למרות שנוטלי מעכביCOX-2 אמורים לסבול פחות מ-dyspepsia, אין לשלול הופעתה בקרב האחרונים. גיל משתמש מעל 60 שנה, ועוד יותר מכך מעל 75 שנה, מהווה גורם סיכון משמעותי לסיבוכי מערכת העיכול, כאשר צריכה בעת ובעונה אחת של אספירין במינון נמוך, יחד עם נוגדי קרישה כגון קומאדין, קורטיקוסטרואידים ואחד או יותר תרופות NSAID אחרות מגבירה אף היא את הסיכון האמור. מבין סוגי NSAID השונים יש כאלה הכרוכות בסיכון נמוך יותר: diclofenac (שם מותג Cataflam וכן Voltaren), או ibuprofen הידוע כ-Advil במינון של פחות מ-1,200 מיליגרם ליום.

תרופות NSAID הכרוכות בסיכון גבוה יותר להפרעות מעי הן: piroxicam הידועה כ-Feldene, וכן ketoprofen הנמכרת כ-Orudis וגם Oruvail, וכן Ketorolac tromethamine הידועה כ-Toradol. נתונים עדכניים מצביעים על הדבקה עם החיידק Helicobacter pylori כגורם סיכון לסיבוכי כיבים באלה הנוטלים תרופות NSAID, או אספירין במינון נמוך או מעכבי COX-2. שימוש ב-NSAID והחיידק הליקובקטר פילורי הם גורמי סיכון בלתי-תלויים אחד במשנהו להופעת כיב מדמם, אך אין ספק שנוכחות החיידק האמור מגבירה את החשש לדמם במשתמשים ב-NSAID. לעומת זאת, טיפול להשמדת החיידק מפחית את השכיחות של כיבי מעי באלה המתחילים לצרוך לראשונה תרופות NSAID. לעומת זאת, באלה בסיכון גבוה להופעת כיבים, השמדת הליקובקטר פילורי, אין בה כדי לבטל את הופעת דמם בחלק העליון של צינור העיכול. יצוין שצריכה מרובה של אלכוהול או עישון אף הם מגבירים סיבוכי מעי בצורכי תרופות NSAID.

ההתנהלות בנוטלי NSAID הנמצאים בסיכון למפגעי מעי: קיימות כמובן הנחיות כלליות ומוּשכלוֹת כגון שימוש במשככי כאבים חלופיים, או צריכת NSAID או אספירין במינון הנמוך האפשרי, או שימוש בתרופות NSAID פחות טוקסיות לתקופת זמן הקצרה ביותר האפשרית. כשמדובר באלה בני 65 שנה ומעלה הנמצאים בדרגת סיכון בינונית, מומלץ לצרוך מעכב COX-2כגון Celebrex במינון יומי של 200 מיליגרם או תרופת NSAID שתילקח במשולב עם misoprostol (שם מותג Cytotec) או עם תרופות ממשפחת מעכבי משאבת המימן (PPI או proton pump inhibitors). הבה נתעכב על שני סוגי תרופות אלה: misoprostol (במינון של 0.2 מיליגרם מדי 6 שעות) היא תרופה המפחיתה את חומציות הקיבה ומגינה על רירית המעי ואכן מוכרת בקרב מטופלים עם rheumatoid arthritis בכך שהיא מפחיתה ב-40% סיבוכי מעיים לאחר צריכה של NSAID משך 6 חודשים.

תופעת לוואי של תרופה זו עלולה להתבטא בשלשולים או בכאבי בטן, שניתן להפחית על ידי הורדת המינון שלmisoprostol ל-0.2 מיליגרם אחת ל-8 עד 12 שעות. השימוש בתרופות PPI כמגנות על הקיבה והתריסיון (duodenum) ממפגעים של NSAID ואספירין במינון נמוך, הופך יותר מועדף באירופה ובארה”ב. מעכבי משאבת המימן למעשה חוסמים הפרשת מימן או חומצה בקיבה ומפחיתות את חומציות הקיבה. חמישה נציגים במשפחת PPI: המוכר ביותר omeprazole או Losec; כן נמצאים בשימוש lansoprazole או Zoton; וגם esomeprazole או Nexium, וכן pentoprazole (שם מותג Protium) ולאחרונה אף rabeprazole או Pariet. ברור שאלה מצורכי NSAID הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לדימומי מעי או כתוצאה משימוש מקביל באספירין או משימוש בקומאדין, וכן אלה עם אירועי דמם קודמים של המעי עדיף שיצרכו מעכבי COX-2, או שיצרכו גם misoprostol או תרופות PPI. אלה עם רקע של סיבוכי כיבים, יעדיפו מעכבי COX-2 או טיפול נגד הליקובקטר פילורי.
דווקא בימים אלה לאחר הסרת Vioxx מהמדפים, ואזהרות לגבי שכיחות מוגברת במקצת של אירועי לב בנוטלי Celebrex, נראה שגם מעכביCOX-2 אינם חפים מכל עוון, וחובת יצרני התרופות, ולבטח צרכניהן, לפקוח עין, ולהגביר עירנות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים