כיצד נוצרות אבני-כליה, מהם המאפיינים הקליניים, וכיצד מתמודדים איתם

כיצד נוצרות אבני-כליה, מהם המאפיינים הקליניים, וכיצד מתמודדים איתם

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אבני כליה מופיעים בכ-5% מהאוכלוסייה, והסיכוי של התרחשות אחת לפחות של "מעבר" אבן בדרכי השתן במהלך החיים הוא של 8-10%. עד כמה שהדבר נשמע תמוה, התרבות המקרים של אבני כליה במדינות המערביות המתועשות מזוהה דווקא עם העלייה ברמת החיים, אך היא תלויה גם ברקע האתני ובאזורים הגיאוגרפיים השונים. הופעת אבנים או החמרתה, יש לה תלות אף בעונות השנה, כאשר בגברים מוצאים בדרך כלל בשתן רמה מוגברת של המלח calcium oxalate דווקא בתקופת הקיץ, ואילו בנשים ממצא כזה מתרחש בתחילת החורף. יצירת אבני כליה מתרחשת בגברים כפליים מאשר בנשים, כאשר שיא ההתרחשות הזאת בגברים היא כבר בגיל 30 שנה, ואילו בנשים מוצאים שני שיאי התרחשות בגיל 35 שנה או לחילופין בגיל 55 שנה. כאשר מוצאים אבן בכליה, ההסתברות שאבן שנייה תופיע תוך 5 עד 7 שנים היא של 50%. אבני כליות מסווגות כללית ככאלה המכילות סידן ואלה שאינן מכילות סידן. מבחינת סוגי האבנים השונות, 60-80% מהן מורכבות מקלציום אוקסלט או מקלציום פוספאט, כאשר ברוב המקרים הסיבה להיווצרות האבנים מסוג זה היא חריגה מטבולית אופיינית.

ב-10-15% מהמקרים נוצרות אבנים מסוג תלת-פוספאט הידועות כ-Struvite, שסיבת היווצרותן בהדבקה חיידקית. ב-5-10% מהמקרים, אבני הכליות מורכבות מחומצת שתן (uric acid) שנראות בבדיקה מיקרוסקופית כאבנים שקופות, שיכולות להיווצר במצבים קליניים בהם רמת חומצת השתן מוגברת בדם ובשתן כגון gout (שיגדון או צינית), אם כי במחצית המקרים תופענה אבני חומצת שתן מסיבות לא ברורות. ב-1% מהמקרים, אבני הכליה מורכבות מחומצת האמינו ציסטין מסיבות של פגם באבוביות הכליה (tubuli) המביא להפרשה מוגברת של ציסטין בשתן. סוגי אבנים אחרות מסוג קְסַנְטין, אינדיגו, triamterene או indinavir אינם מהוות יחדיו אלא אחוז אחד מכלל המקרים יצירת אבני הכליה.

לאחרונה הצטברו ראיות לכך שיצירת אבני כליות היא כתוצאה ממחלה זער-חיידקית (nanobacterial) הקשורה להידבקות בחיידק הגורם לכיב קיבה, הֶליקוֹבּקְטֶר פּילוֹרי. ננוֹ-חיידקים הם חיידקים תוך-תאיים זעירים היוצרים מעין קליפת קלציום-פוספאט והם מתגלים בליבה של כ-97% מכלל אבני הכליות וכן בתוך הרובד (plaque) המינראלי ב-papilla הכלייתית הידועים כרובד ע"ש Randall. המשך ההתגבשות והגדילה של האבנים מושפעים מגורמים פיסיולוגיים ואף ממרכיבי המזון. התגבשות האבנים מתרחשת כאשר ריכוזי המלחים המרכיבים אותן עוברים מעל לנקודת הריווי (saturation) שלהם בתמיסה, ועל כך משפיעים גם נפח השתן, והריכוז בשתן של חומרים הידועים כמעכבים יצירת אבנים כגון חומצת לימון (citrate), פּירוֹפוספאט וגליקופרוטאינים.

מהם גורמי הסיכון העיקריים ליצירת אבני כליות? תהליך פתולוגי מורכב זה לא ניתן להסבר בגין גורם סיכון מדויק וספציפי, אך כמו במפגעים אחרים רקע משפחתי של יצירת אבנים מגביר את הסיכון להופעתם פי- שלושה. אך ישנן גורמים מצטברים אחרים כגון מצבי עמידות לאינסולין, רקע של יתר-לחץ דם, מצב של פעילות-יתר של בלוטת יותֶרֶת התירואיד, מצבים של gout (צינית), חמֶצֶת מטבולית כרונית, שלב חדלון הווסת (menopause), כל אלה נכרכים ביצירת אבני כליות. שכיחות הופעת האבנים, מוגברת באלה עם פגם אנטומי של דרכי השתן, שעלול להתבטא בעימדון השתן (urinary stasis). דוגמאות אחדות לאי-סדירות אנטומית בזאת הן:
Ureterocele – פגם אנטומי בו קצהו התחתון של צינור השופכן המתרחב ובולט אל פנים שלפוחית השתן, מה שעלול להתפתח למצב של מיימת הכליה (הידרונפרוזיס), או התרחבות הכליה הנגרמת על ידי לחץ שמקורו בזרימה חסומה של שתן. השתן המצטבר בצינורות הקטנים של הכליה ובאגן הכליה. לעתים יש פגם אנטומי גורם ל-vesiculoreteral reflux או לזרם חוזר של שתן משלפוחית השתן אל השופכן העלול אף להגיע לאגן הכליה. תופעה זו עלולה לגרום לנזק לדרכי השתן העליונים על ידי הופעת חיידקים ויצירת לחץ הידרוסטאטי מוגבר. לעתים מתרחשים עיוותים אנטומיים שהבולט בהם הוא מצב של כליות דמויות פרסת-סוס (horseshoe kidney) בו 2 הכליות המחוברת בחלקן התחתון שעלול לגרום למצב חסימתי ולמיימת. מצב אחר מוכר כ-medullary sponge kidney שעשוי להיות אמנם ללא תסמינים, אם כי במחצית המקרים הוא מתבטא בעיקר בכאבים כתוצאה מהתפתחות של נפרוקלצינוזיס או הופעת מרכזי הסתיידות של סידן בכליה, עד כדי צורך בניתוח.

כ-80% מבין יוצרי אבנים המכילות סידן הם בעלי אחד או יותר מבין גורמי הסיכון הבאים: בכמחצית המקרים נמצא רמת סידן גבוהה בשתן, ברבע מהמקרים רמת חומצת שתן מוגברת, רמת אוקסלאט גבוהה בשתן, רמה נמוכה של חומצת לימון בשתן, וכן גורמי סיכון אחרים כמו חסר בוויטמין A, אקלים חם, חוסר ניידות כמו בנכים המרותקים לכסא גלגלים ומפגעים בדרכי השתן. בין התרופות הנצרכות שעלולות להגביר את הסיכון ליצירת אבני כליות ניתן למנות את החומר המְשַתֵן Triamterene, התרופה המעכבת פרוטאזות- Indivanir, תרופות למניעת פרכוסים כגון: Felbamate ,Topimarate ,Zonisamide ותרופות כ-ephedrine או guaiphenesin לצורך העלאת נפח נוזלי ההפרשה בדרכי הנשימה והפחתת צמיגותם.

הבה נפרט ונרחיב על גורמי הסיכון השונים שהוזכרו:

1.רמת סידן מוגברת בשתן (hypercalciuria): מצב זה מוגדר כהפרשה של סידן בשתן העולה על 200 מיליגרם באיסוף שתן של 24 שעות, או לפי הגדרה אחרת הפרשת סידן שמעל 4 מיליגרם לכל ק"ג משקל גוף ב-24 שעות. עודף סידן בשתן היא הסטייה המטבולית השכיחה ביותר במטופלים עם אבני כליה המכילות-סידן, וסיבותיה אחדות:
א. ספיגה מוגברת במעי של סידן מהמזון מביאה להגברת רמת סידן בדם ועומס רב יותר של סינונו בכליה. מדובר בתכונה תורשתית העוברת בהורשה אוטוזומלית-שולטנית, לפיה רירית המעי הריק (jejunum) רגישה ביתר לפעולת ויטמין D ובכך מגבירה את ספיגת סידן מהמזון. יחד עם זאת, ספיגת-יתר של סידן היא תכונה מאוד שכיחה, וברוב האנשים הסופגים יתר סידן, לא מתרחשת יצירת אבני כליה.
ב. הפרשה מוגברת של סידן בשתן תתרחש גם בהפרעה בספיגתו באבוביות הכליה (tubuli). מפגע טובולרי נמצא בערך ב-2% מיוצרי אבני הכליה.
ג. בערך ב-5% מאלה בהם יש הופעה חוזרת של אבני-כליה, הדבר נגרם מתהליכי ספיגת עצם מוגברים על רקע מפגע ראשוני של יתר-פעילות בלוטת יותרת-התריס (primary hyperparathyroidism). במקרים כאלה רק הסרת בלוטה זו בניתוח עשויה למנוע יצירת אבני כליה לעתים בחלוף 10 שנים מהניתוח.

2. רמה מוגברת בשתן של חומצת שתן (hyperuricosuria): חומצת שתן (Uric acid) היא תוצר סופי של מסלול מטבולי של פּוּרינים (purines) שהם מאבני הבניין של חומצות הגרעין, ומכאן שהיא נובעת או מעיכולו של מזון מהחי או מתחלופה גבוהה של תאים מתחלקים בגוף, או לחילופין מתמותת תאים בגוף. באנשים הסובלים מחֲמֶצֲת מטבולית כרונית הגורמת למטבוליזם מוגבר של חלבונים, יש הפרשה מוגברת של חומצת-שתן ונטייה להופעת אבני כליה. יצירת אבנים המורכבות באופן בלעדי מחומצת שתן אינה שכיחה, אך יש להם נטייה להופעה מחודשת לעתים תכופות. הגורם החשוב והשכיח ביותר להופעת אבנים על רקע חומצת שתן הוא בחומציות מוגברת של השתן עם pH הנמוך מ-5.5.

3. מצב של רמה מוגברת בשתן של חומצה אוקסלית (hyperoxaluria), או הפרשה של למעלה מ-45 מיליגרם אוקסלאט ביום. מצב זה יכול לנבוע ממספר סיבות:
א. מצב תורשתי לא שכיח של רמת אוקסלאט מוגברת בשתן הידוע כ-glycolic aciduria.
ב. אוקסלאט מוגבר בשתן ממיפגעי המעי העקום (ileum) כגון מחלת crohn`s בה עלולה לגדול ספיגת חומצת שתן מהמזון במקביל לספיגה פחותה של סידן. ראוי לציין מצב מעניין אליו קשור חיידק המעיים המצוי Oxalobacter formigenes המפרק את האוקסלאט שמקורו מהמזון. מסיבות שונות ייתכן מצב בו רמת החיידק אוקסלובקטר במעי יורדת, מה שיגביר ספיגת אוקסלאט במעי.
ג. אוקסלאט שמקורו במזון תורם כמחצית מהפרשת חומר זה בשתן, והוא עומד ביחס הפוך לכמות הסידן הנספגת במעי באנשים בריאים ללא מחלת מעי. אכילת סוגי מזון מסוימים מגבירה את הפרשת אוקסלאט בשתן ומתוכם נזכיר תרד, שוקולד, אגוזים, תה, סויה, תות-שדה, סוּבּין וריבּס (rhubarb). גם צריכה מוגברת של ויטמין C יכולה להגביר הפרשת אוקסלאט בשתן, ואת הופעת גבישי אוקסלאט באנשים היוצרים אבנים על בסיס סידן. שתייה של מיץ אשכוליות מגבירה בשתן את ריכוז אוקסלאט, אך גם את ריכוז חומצת הלימון (ציטרט) הפועלת להקטנת יצירת אבני הכליה.

4. מיעוט חומצת לימון (ציטרט) בשתן: כאשר הפרשת חומצת לימון בשתן אינה מגיעה ל250 מיליגרם ל-24 שעות, הדבר יגביר את הסיכון של יצירת אבני כליות. ציטרט יוצר קומפלקס יציב עם סידן, ומונע את תהליך ההתגבשות ליצירת האבן. נשים מפרישות יותר ציטרט מאשר גברים ובהתאם אף מייצרות פחות אבני כליה. הציטרט בשתן הוא למעשה תוצר של המעגל המטבולי החשוב בגופנו המכונה מעגל החומצות התלת-קרבוקסיליות. מצבי חמצת תוך-תאית בגוף, או דיאטות חומציות כגון דיאטות עשירות בחלבונים מהחי (קרי בשר), וכן רמה נמוכה של אשלגן בדם מקטינים הפרשת ציטרט בשתן. פירות כגון תפוזים ואשכוליות הם מקור עשיר לציטרט. ראוי לציין שטיפול הורמונאלי חלופי בנשים בתקופת חידלון הווסת, מביא אמנם להפרשה מוגברת של סידן בשתן, אך גם מגביר את הפרשת ציטרט המונע יצירת אבני כליה.

5. הופעת אבני ציסטין או אבני תלת-פוספט (struvite ) אם כי אינה שכיחה יש לה חשיבות עקרונית ומנגנונית. אם השתן מזוהם בחיידקים דוגמת Proteus או Klebsiella ואף Mycoplasma המסוגלים לפרק שתנן (urea), יגרום הדבר לשתן בסיסי המעודד יצירת אבני struvite. אבנים אלה נוצרות רק כאשר הפרשה מוגברת של אמוניה, בעקבות פירוק urea על ידי החיידקים, אכן מביאה ליצירת שתן בסיסי. מצב של אבני ציסטין הידוע כציסטינוריה, גם היא מחלה של פגם תורשתי מוּלד באבוביות הכליה, בה יש הפרעה המתבטאת בהפרשה מוגברת של חומצת האמינו ציסטין את תוך השתן. כיוון שציסטין אינו מסיס היטב בשתן, הוא נוטה לשקוע ולהתגבש ליצירת אבן.

6. חסר בשתן של גליקופרוטאינים המעכבים יצירת אבן: שתן נורמאלי מכיל גליקופרוטאינים אחדים כגון bikunin ,nephrocalcin ובעיקר גליקופרוטאין ע"ש Tamm-Horsfall המסוגלים לעכב יצירת אבני כליה. חסרונם של גליקופרוטאינים אלה יגביר כמובן את יצירת האבנים.

נמשיך ונדון באבני הכליה בכתבת ההמשך.