פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
לחץ כאן לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א'
איבוד משקל:
הטריגליצרידים בנסיוב מגיבים טוב יותר לשינויי משקל מאשר כולסטרול.
אפילו ירידה מתונה במשקל של 5% על ידי צריכת קלוריות מופחתת, נמצאה מפחיתה משמעותית את רמת טריגליצרידים בנסיוב בערך ב-10%, למרות שינויים פחותים בהרבה של ליפידים אחרים (Wood וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1991).
מטה-אנליזה של 70 מחקרים שבחנו איבוד משקל בהגבלה דיאטטית בלבד, העריכה שלכל איבוד משקל של קילוגרם אחד, רמת טריגליצרידים בנסיוב פחתה ב-1.5 מיליגרם/דציליטר (Dattilo ו-Kris-Etherton ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 1993).
בניסוי אקראי של 811 נבדקים עם עודף-משקל, שנחשפו לדיאטות עם אחוזים משתנים של שלושת אבות המזון (פחמימות 35-65%, שומנים 20-40% וחלבונים 15-25%) נמצא איבוד משקל דומה שהגיע בערך ל-4 ק"ג, וירידה ברמת טריגליצרידים של 12-17%, כתום שנתיים של הניסוי (Sacks וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2009).
מטה-אנליזה נוספת שכללה מחקרים בהם השתמשו בתרופות ובניתוחים בריאטריים להפחתת משקל בנוסף לשינויים באורח-חיים הגיעה למקנה דומה באשר לתועלת של הורדה במשקל (Poobalan וחב' ב-Obesity Reviews משנת 2004).
שינויי דיאטה:
מחקרים רבים ניסו לקבוע מהו השילוב האופטימלי להורדת משקל, ומסקנתם הייתה שמדובר בדיאטה עם רמה מתונה עד עשירה בחומצות שומן חד-בלתי-רוויות.
המנגנונים דרכם חומצות שומן אלו מפחיתות רמת טריגליצרידים בנסיוב אינם ברורים, אך ייתכן שמדובר בהפרשה מוגברת של חלקיקי VLDL, המכילים אפו-ליפופרוטאינים E ו-CIII, המורחקים מהפלזמה ביעילות גבוהה יותר (Zheng וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2008).
מטה-אנליזה של 9 ניסויים בהם הושוו מטופלים עם סוכרת type 2, שניזונו מדיאטות איזו-אנרגטיות עשירות בפחמימות, או דיאטות דלות בשומן רווי או דיאטות עשירות בשומנים חד-בלתי-רוויים, מצאו ירידה של 19% ברמת טריגליצרידים עם דיאטות עשירות בשומנים חד-בלתי-רוויים (Garg ב- American Journal of Clinical Nutrition משנת 1998).
מטה-אנליזה נוספת שכללה 30 מחקרי תזונה מבוקרים בהם השוו דיאטה דלת שומן (18-30% מסך המזון הנצרך) לדיאטה עם רמת שומנים מתונה (32-50% מסך המזון הנצרך), גם כן מצאה רמה מופחתת של טריגליצרידים בערך ב-10 מיליגרם/דציליטר במטופלים ללא סוכרת, וירידה ברמת 25 מיליגרם/דציליטר במטופלים עם סוכרת, למרות שלא נמצא שינוי ברמת LDL-כולסטרול (Cao וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2008).
החלפת מקור אנרגיה במזון של כל 1% של פחמימות על ידי שומן הפחיתה את רמת טריגליצרידים בנסיוב ב-1-2% (Mensink וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2003).
באנשים עם משקל-יתר עם אי-סדירות מטבולית, דיאטה דלת-שומן (12-30% מסך המזון הנצרך) הייתה כרוכה באופן עקבי עם רמות מוגברות של טריגליצרידים בהשוואה לדיאטה עם רמת שומן מוגברת (מעל 30%) (Lu וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 2018, ו-Schwingshackl וחב' ב-Journal of the Academy of nutrition & Diet משנת 2013).
מטה-אנליזות של דיאטות דלות פחמימות שהופכות להיות פופולריות, הראו גם כן ירידה עקבית ברמת טריגליצרידים בנסיוב של 15-22 מיליגרם/דציליטר (Nordmann וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2006, ו-Dong וחב' ב-PLos One משנת 2020). יחד עם זאת, רמות מוגברות של טריגליצרידים בנסיוב לא נמצאו בקבוצת הדיאטות דלות השומן, בשני ניסויים גדולים (ניסוי בריאות הנשים WHI וניסוי שינויי הדיאטה להפחית לחץ-דם (DASH) (Howard וחב' ב-JAMA משנת 2006, ו-Obarzanek וחב' ב- American Journal of Clinical Nutrition משנת 2001).
רמת השומן הנמוכה בשני ניסויים אלה העלתה את הצריכה של פירות, ירקות ודגנים מלאים עם סך צריכת סיבים תזונתיים של בערך 30 גרם ליום בניסוי DASH.
פחמימות פשוטות, בעיקר פרוקטוזה, אחראיים להעלאת רמת טריגליצרידים בדיאטות עתירות פחמימות.
צריכה יומית של פרוקטוזה הגבוהה מ-100 גרם, נמצאה מעלה את רמת הטריגליצרידים בנסיוב (Livesey ו-Taylor ב- American Journal of Clinical Nutritionמשנת 2008, ו-Welsh וחב' ב-JAMA משנת 2010). לעומת צריכה מוגברת של סיבים (מעל 20 גרם/1,000 קילו-קלוריות) נכרכה עם רמות טריגליצרידים מופחתות (Anderson וחב' ב-Journal of American College of Nutrition משנת 2004). רמות נמוכות של טריגליצרידים אופייניות גם באלה המאמצים לעצמם דיאטה ים-תיכונית העשירה בדגנים מלאים, פירות, ירקות, אגוזים ושמן זית (Bach-Faig וחב' ב-Public & Health Nutrition משנת 2011).
בניסוי מבוקר של 180 מטופלים עם תסמונת מטבולית, צריכת שומן כללית הייתה נמוכה ב-1.4%, וצריכת שומן רווי הייתה נמוכה ב-5.3%, וצריכת של שומנים חד-בלתי-רוויים הייתה מוגברת ב-3%, וצריכת סיבים תזונתיים מוגברת בערך ב-16 גרם ליום בקבוצת הדיאטה הים-תיכונית.
רמת טריגליצרידים בנסיוב פחתה ב-19 מיליגרם/דציליטר במקביל לירידה של משקל של 2.8 ק"ג.
פעילות גופנית:
פעילות אירובית סדירה לא רק מעודדת איבוד משקל, אלא גם מפחיתה משמעותית רמת טריגליצרידים לאחר ארוחה. מטה-אנליזה של 76 מחקרים הראתה שפעילות גופנית הפחיתה ליפמיה מיד לאחר ארוחה, תופעה שבלטה יותר בנשים מאשר בגברים, והתגובה של ירידה ברמת טריגליצרידים לאחר ארוחה על רקע פעילות גופנית בעצימות מתונה של 60 דקות הייתה בערך 30%, אך השפעה זו הייתה נמוכה בהרבה אם הפעילות הגופנית הייתה בת 30 דקות (Zhang וחב' ב-Journal of Applied Physiology משנת 1985.
ניסוי אקראי קטן מצא שפעילות אירובית של 45 דקות חמישה ימים בשבוע במשך 8 שבועות הפחיתה את רמת טריגליצירידים בצום נכרכה בירידה באפו-ליפופרוטאין CIII (Wang וחב' ב- Clinical Cardiologyמשנת 2019).
אלכוהול:
כמו שצוין בפרקים הקודמים צריכה מתונה של אלכוהול היא בעלת השפעות מתונות על רמת טרייגליצרידים בנסיוב באנשים עם רמות נורמליות של טריגליצרידים, אך צריכה כרונית וגבוהה של אלכוהול תגרום לעלייה משמעותית ברמתם (Foerster וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 2008, ו-Chrysohoou וחב' ב-European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation משנת 2003). מומלץ מאוד לאלה עם טריגליצרידמיה משמעותית להימנע באופן מוחלט מצריכת אלכוהול.
טיפול תרופתי:
רוב ההמלצות על הפחתת רמת טריגליצרידים להימנע ממצב של פנקראטיטיס התבססו על מחקרים תצפיתיים (Atyros וחב' ב-J Clinical Gastroenterology משנת 2002, ו-Sandhu וחב' ב-Lipid Health Diseases משנת 2011). מטה-אנליזה של 7 ניסויים בטיפול עם פיבראטים בהם נכללו במקובץ למעלה מ-40,000 מטופלים לא מצאו ירידה בסיכון של פנקראטיטיס בהשוואה לטיפול בפלצבו (Preiss וחב' ב-JAMA משנת 2012).
אלא שבמחקרים אלה רמות הבסיס של הטריגליצרידים נעו בין 118-187 מיליגרם/דציליטר שאינם ריכוזים מסוכנים להופעת פנקראטיטיס חריפה. מאידך גיסא, ההשפעה המפחיתה רמת טריגליצרידים של טיפול בפיבראטים במטופלים עם היפר-טריגליצרידמיה חמורה נראית כפיתרון סביר לטיפול באחרונים. בדומה, אין ניסויים קליניים שהצביעו על סיכון מופחת של פנקראטיטיס בטיפול עם חומצות שומן אומגה-3 או עם ניאצין.
תרפיות חדשות:
לאחרונה, גובר העניין בתרפיות חדשות המכוונות להגברת הפעילות של lipoprotein lipase לפינוי של TGRL על ידי הקטנת הפעילות של חלבונים המעכבים את lipoprotein lipase, כגון apolipoprotein CIII וכן ANGPTL 3 ו-ANGPTL 4. שני החלבונים האחרונים ידועים גם כ-Angiopoietin-like 3 ו-Angiopoietin-like 3 ידועים כמעכבי lipoprotein lipase.
אחד התכשירים המודרניים הוא volanesorsen שהוא antisense oligonucleotide המעכב את apolipoprotein CIII ונמצא בניסויי phase II מפחית את רמת apolipoprotein CIII ב-40-80%, ובהתאם מפחית את רמת טריגליצרידים בנסיוב ב-31-71% באופן המושפע באופן ישיר ממינון volanesorsen (על פי Gaudet וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015).
מעניין שתכשיר זה מפחית את ריכוזי טריגליצרידים בנסיוב ב-56-86% במטופלים המאוד נדירים עם FCS או Familial Chylomicronemia Syndrome, בהם יש חסר של האנזים lipoprotein lipase (על פי Gaudet וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014). ה-FDA לא נתן אישורו לשימוש קליני ב-volanesorsen בגלל החשש שהוא גורם לתרומבוציטופניה, אך באירופה הוא קיבל אישור לטיפול באלה עם FCS. בהמשך פותחה גרסה חדשה של volanesorsen אליו חובר הסוכר N-acetyl galactosamine, שנמצאה יעילה בהפחתה משמעותית של רמת טריגליצרידים במתנדבים בריאים (Alexander וחב' ב-European Heart Journal משנת 2019).
לאחרונה פותחו שני תכשירים נוספים: נוגדן חד שבטי, evinacumab, ו-antisense oligonucleotide, שניהם מכוונים כנגד ANGPTL 3 כאשר שניהם ממתינים כעת לניסויים קליניים לבחינת יעילותם. גישה נוספת היא של תרפיה גנית במצבי חסר של lipoprotein lipase, על ידי התכשיר alipogene tiparvovec (שם מותג Glybera) בו נעשה שימוש בנגיף adeno כווקטור נגיפי, דרכו מוחדרת חומצת הגרעין הנחוצה לסינתזת האנזים החסר. הגישה האחרונה נמצאה יעילה בהפחתת רמת טריגליצרידים במטופלים עם FCS (על פי Gaudet וחב' ב-Gene Therapy משנת 2013). טיפול זה אושר לשימוש באירופה, אך אינו זמין כעת מסיבות של חוסר עניין מסחרי שכן השכיחות של FCS היא 1-2 מקרים לכל מיליון איש.
לסיכום, טריגליצרידים מוגברים, ובמיוחד ברמות המאוד גבוהות של ליפיד זה מהווים סכנה בריאותית מוחשית. הגישות התרופתיות, ואלה של התאמת אורח חיים עדיין לא הגיעו למיצוי מלא, אך אין ספק שהמחקרים הרבים והנמרצים בתחום זה, יביאו לתיקון המצב.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
29/11/2020
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
