פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
למרות שרמת יתר של טריגליצרידים היא תרחיש קליני שכיח, הוא ממשיך לעורר ויכוחים באשר למשמעותו הקלינית ולהתנהלות איתו.
הבה נתייחס למקרה הבא: אישה בת 46 שנה שאובחנה לאחרונה עם סוכרת type 2, אושפזה עם כאבי-בטן קשים, בחילה והקאות.
צילומי הדמיה של הבטן ורמות מוגברות של האנזים ליפאזה בנסיוב הביאו לאבחון של פנקראטיטיס חריפה. בהגיעה לאשפוז, רמת הגלוקוזה בדמה הייתה 306 מיליגרם/דציליטר, ורמת הטריגליצרידים הייתה 1,850 מיליגרם/דציליטר.
חודשיים קודם לכן, רמת הגלוקוזה בדמה הייתה 155 מיליגרם/דציליטר, רמת המוגלובין A1C הייתה 7.6%, והיא הייתה מטופלת עם metformin. היא הייתה גם מטופלת בטיפול הורמונלי חלופי כדי לשכך את תסמיני גיל המעבר, וכן בסטטינים במינון ממוצע למניעת תסמינים קרדיו-וסרקולריים.
היא לוקה בהשמנת-יתר עם BMI של ק"ג/מ2. ברישומי בדיקות קודמות שלה, נמצאו רמות טריגליצרידים בנסיוב שנעו בין 265-440 מיליגרם/דציליטר, ההיסטוריה המשפחתית שלה הראתה שרבים מבני משפתה סבלו מהיפר-טריגליצרידמיה ומחלת לב כלילית בגיל צעיר, אך לא סבלו מפנקראטיטיס או מהיפר-טריגליצרידמיה חמורה.
תרחיש של היפר-טריגליצרידמיה מעלה כמה שאלות:
האם הוא גורם לפנקראטיטיס חריפה או שמא הוא תוצאה שלה? האם תוצאות קודמות של טריגליצרידים בנסיוב שלא נמדדו בצום, תקפים באבחון של היפר-טריגליצרידמיה ועלולים לשקף סיכונים עתידיים? מה הסיבה להיפר-טריגליצרידמיה: האם מדובר בפגם גנטי, או שמא תרחיש זה הוא משני לסוכרת שאינה בשליטה, או לצריכה של אסטרוגנים? האם לבירור גנטי תהיה משמעות? מהו הטיפול האופטימלי לאלה עם היפר-טריגליצרידמיה על מנת למנוע פנקראטיטיס? האם רמה מוגברת של טריגליצרידים מגבירה את ההיארעות של מחלה קרדיו-וסקולאית טרשתית? מהי הדיאטה האופטימלית עליה יש להמליץ, והאם זו לדוגמה דיאטה קטוגנית? מהו הטיפול התרופתי המועדף במקרים אלה: האם סטטינים, פיבראטים, חומצות שומניות מסוג אומגה-3, ניאצין או שילוב של כמה מהתרופות הללו?
אבחון וסִוּוּג:
הרמה הממוצעת של טרגליצרידים בנסיוב בקרב גברים ונשים בארה"ב היא 128 מיליגרם/דציליטר ו-110 מיליגרם/דציליטר, בהתאמה, זאת על בסיס המחקר של השאלון הלאומי לבריאות ותזונה שם (NHANES) בין השנים 1999-2008 (Miller וחב' ב-Circulation משנת 2011).
לטריגליצרידים יש נטייה לעלות עם הגיל, ומטבע הדברים רמתם נמוכה בילדים. מצב של היפר-טריגליצרידמיה מוגדר כרמה של מעל 150 מיליגרם/דציליטר בנסיוב בצום, זאת למרות שרמת טריגליצרידים "אופטימלית" שעלולה אף היא לגרום לאירועים קרדיו-וסקולריים יכולה להיות נמוכה מ-100 מיליגרם/דציליטר.
אכן, שלושה איגודי בריאות מובילים מסווגים רמות סיכון של היפר-טריגליצרידמיה בריכוזי טריגליצרידים שונים:
ארגון הלב האמריקני/ והקולג' האמריקני לקרדיולוגיה קובעים רמת טריגליצרידים נורמלית נמוכה מ-150 מיליגרם/דציליטר, רמה גבולית גבוהה בריכוז של 150-199 מיליגרם/דציליטר, ורמה מאוד גבוהה בין 200-499 מיליגרם/דציליטר (Grundy וחב' ב-Circulation משנת 2019).
החברה האנדוקרינית האמריקנית מסווגת כריכוז נורמלי של טריגיצרידים רמה שמתחת ל-150 מיליגרם/דציליטר, כריכוז מוגבר קל של 150-199 מיליגרם/דציליטר, כריכוז מוגבר מתון של 200-999 מיליגרם/דציליטר, כריכוז מוגבר חמור של 1000-1999 מיליגרם/דציליטר, וכריכוז מאוד חמור של מעל 2,000 מיליגרם/דציליטר (Berglund וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012).
על פי החברה האירופית לטרשת עורקים והחברה האירופית לקרדיולוגיה, רמת טריגליצרידים נורמלית נמוכה מ-150 מיליגרם/דציליטר, רמה מוגברת היא בין 150-880 מיליגרם/דציליטר, ורמה חמורה היא מעל 880 מיליגרם/דציליטר (Catapano וחב' ב-European Heart Journal משנת 2016).
איגודי הבריאות האמריקנים מתייחסים לריכוזי טריגליצרידים שמעל 500 מיליגרם/דציליטר כאינדיקציה של סכנה ממשית לפנקרטאיטיס, בעוד שריכוזי טריגליצרידים מעט נמוכים יותר מגבירים את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית. לעומתם, האיגודים האירופיים מתייחסים לריכוזי טריגליצרידים של לפחות 1,000 מיליגרם/דציליטר כאל היפר-טריגליצרידמיה חמורה.
יצוין שמחקרים אפידמיולוגיים רבים כולל מחקר בריאות הנשים המפורסם (WHI) וכן מחקר בריאות הלב של קופנהגן, מזהים את ריכוז טריגליצרידים בנסיוב שלא בצום, כסמן חזק יותר לבריאות הלב מאשר ריכוז טריגליצרידים בנסיוב בצום (Bansal וחב' ב-JAMA משנת 2007, ו-Nordestgaard וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
יתרה מכך, טריגליצרידים בנסיוב שלא בצום נמצאו כרוכים עם הסיכון לפנקראטיטיס חריפה, ביחס סיכון העולה על זה למחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית (Pedersen וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2016).
טריגליצרידים שלא בצום עשויים לשקף טוב יותר את ההצטברות שלאחר הארוחה של חלקיקים אתרוגניים עשירים בטריגליצרידים הידועים כ- chylomicron (CM) remnant lipoproteins.
החלקיקים הידועים כ-chylomicron remnants מצטברים במפגעים מטבוליים רבים, ותורמים להתפתחות הרובד הטרשתי.
חלקיקים אלה מנבאים טוב יותר את התפתחות הטרשת העורקית מאשר ריכוז הטריגליצרידים בצום. לפיכך, ההמלצות של איגודי הבריאות באירופה ובקנדה, אינם מצדדים בבדיקת פרופיל הליפידים בצום (Andersen וחב' ב-Canadian Journal of Cardiology משנת 2016), ואילו איגוד הלב האמריקני ממליץ על מדידת פרופיל הליפידים בצום כאשר ריכוז הטריגליצרידים בנסיוב הוא מעל 400 מיליגרם/דציליטר. יחד עם זאת, בהיעדר סטנדרט נורמלי מבוסס של רמות טריגליצרידים לאחר ארוחה, מדידת טריגליצרידים בצום עדיין מומלצת לאבחון וסיווג של היפר-טריגליצרידמיה.
אפידמיולוגיה:
היפר-טריגליצרידמיה היא הצורה השכיחה ביותר של דיס-ליפידמיה באוכלוסייה הכללית. על פי נתוני NHANES מהשנים 2003-6, בערך 53% מהמבוגרים בארה"ב סובלים מדיס-ליפידמיה (Toth וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2012), כאשר 27% מתוכם הם בעלי LDL מוגבר, 23% מתוכם הם בעלי HDL נמוך, ו-30% הם בעלי טריגליצרידים מוגברים (מעל 150 מיליגרם/דציליטר).
ישנם נתונים מעודדים ודעיכה מתמדת בשיעור היפר-טריגליצרידמיה מ-33.3% בסקר שנערך בשנים 2001-4, ל-25.1% בסקר של השנים 2009-12. על פי הנתונים של NHANES משנים 2007-14, סך השיעור של היפר-טריגליצרידמיה הוא 25.9% (על פי Carroll וחב' ב-NCHF Data Brief משנת 2015), והשיעור באלה המטופלים עם סטטינים הוא 31.6% (על פי Fan וחב' ב-Cardiology Therapy משנת 2020). סך השיעור של היפר-טריגליצרידמיה גבוה יותר בגברים (28.7%) מאשר בנשים (21.5%), כאשר השיעור הגבוה ביותר הוא בקרב גברים בני 40-59 שנים, ובקרב נשים בגיל 60 שנה ומעלה.
ריכוזי טריגליצרידים נמוכים יותר בקרב ילדים בני 0-9 שנים עם ערך ממוצע של 100 מיליגרם/דציליטר, ואילו בילדים/נערים בני 10-19 שנים הערך הממוצע של טריגליצרידים הוא 130 מיליגרם/דציליטר. ערכי טריגליצרידים מוגברים בקרב אמריקנים ממוצא מקסיקני (34.9%) בהשוואה לשחורים לא-היספנים שם (15.6%). שיעור האמריקנים עם ערכי טריגליצרידים מעל 500 מיליגרם/דציליטר הוא 1.7% (Christian וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 2011). מחקר DECODE שהתפרסם ב-Diabetologia משנת 2006 מצא בתשע אוכלוסיות אירופיות בשנות ה-90, שרמות טריגליצרידים מעל 150 מיליגרם/דציליטר נמצאו ב-36.4% מהגברים, ו-24.8% מהנשים שם.
המטבוליזם של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים:
כדי לעודד את הטרנספורט במדיום המימי החוץ-תאי בגוף, הטריגליצרידים ההידרופוביים (וכן הכולסטריל-אסטרים) ארוזים בתוך הליבה של הליפופרוטאינים, שהחלק החיצוני של האחרונים מורכב מליפידים אמפיפתיים ומחלבונים. שני הליפופרוטאינים העתירים בטריגליצרידים העיקריים הם כילומיקרונים וליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה ביותר (VLDL), המופרשים על ידי המעיים והכבד במטרה לסייע בטרנספורט של ליפידים אקסוגניים מהמזון ושל ליפידים אנדוגניים לרקמות ההיקפיות.
Apolipoprotein B הוא ה-apolipoprotein העיקרי בכילומיקרונים כמו גם ב-VLDL, כאשר הכילומיקרונים נושאים את ה-apolipoprotein הקטן יותר (B48), ואילו ה-VLDL נושא את ה-apolipoprotein הגדול יותר (B-100). הכילומיקרונים וה-VLDL מכילים גם ליפופרוטאינים אחרים כגון apolipoprotein A-V וכן apolipoprotein C-II, ו-apolipoprotein C-III ו-apolipoprotein E, שאחדים מהם מתקבלים מ-HDL בצירקולציה.
Lipoprotein lipase הוא האנזים הקריטי האחראי להידרוליזה של כילומיקרונים ושל VLDL, תוך שחרור של חומצות שומן חופשיות ושל remnant lipoproteins. שפע של lipoprotein lipase בא לביטוי ברקמות שומן ושריר, בשלד ובלב, העושות שימוש בחומצות השומן החופשיות המשתחררות לאגירת אנרגיה לאחר תהליך של רה-אסטריפיקציה, או כמקור אנרגיה לכיווץ שריר. הפעילות של ליפופרוטאין ליפאזה מווסתת על ידי חלבוני מפתח אחדים כגון אינסולין, apolipoprotein C-II ו-apolipoprotein A-V, ומעוכבת על ידי apolipoprotein C-III וכן על ידי angiopoietin-like protein 3 ועל ידי angiopoietin-like protein 4. ה-chylomicron remnants נקלטים על ידי הכבד דרך קולטנים של LDL, תוך שימוש ב-apolipoprotein E בתור ליגנד.
הקליטה של remnants על ידי הכבד, משמשת כמקור לליפידים לסינתזה מאוחר יותר של VLDL triglyceride, כאשר מקורות אחרים הן חומצות שומן חופשיות המופרשות מרקמת שומן על ידי הפעולה של ליפאזה רגישה להורמונים. למרות ש-remnant lipoproteins מתפנים על ידי הכבד, הם יכולים גם להיקלט על ידי האנדותליום הוסקולרי, שם הם מגרים התפתחות דלקת וטרשת עורקים במנגנונים שונים (Doi וחב' ב-Circulation משנת 2000, Chait וחב' ב-Diabetes משנת 2020, ו-Zheng וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2007).
הסיבות להיפר-טריגליצרידמיה:
רוב המטופלים עם היפר-טריגליצרידמיה אינם בעלי סיבה גנטית ספציפית לתרחיש, ורמת הטריגליצרידים המוגברת אצלם נובעת ממספר של וריאציות גנטיות עם השפעות קטנות וכן מהשפעות סביבתיות. גם כאשר מוצאים במשפחה צבר של מקרי היפר-טריגליצרידמיה, הזיהוי של סיבה מונוגנית נדיר.
תסמונת כילומיקרונמיה משפחתית:
זהו מפגע אוטוזומלי-רצסיבי נדיר המתרחש כמקרה אחד למיליון, כנראה כתוצאה של מוטציות דו-אלליות ב-lipoprotein lipase (על פי Henderson וחב' ב-J Clinical Investigation משנת 1991), המלוות על ידי מוטציות ב-apolipoprotein A-V שתפקידו כנראה לייצב את המבנה הדימרי של lipoprotein lipase (Merkel ו-Heeren באותו כתב עת משנת 2005).
תסמונת כילומיקרונמיה משפחתית מיוחסת גם למוטציות בגנים המקודדים ל-lipase maturation factor, ול-glycerol-3-phosphate dehydrogenase-1 (Young וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2011, Wang ו-Hegele ב-Lipid Health & Disease משנת 2007, ו-Basel-Vangaite וחב' ב-American Journal of Human Genetics משנת 2012).
מוטציות אלו גרמו להידרוליזה פגועה של טריגליצרידים בכילומיקרונים, ולהצטברות של חלקיקים ליפופרוטאיניים גדולים, התורמים להופעת פנקראטיטיס. המנגנון המדויק לפיו כילומיקרונמיה גורמת לפנקראטיטיס אינו ברור, אך הוא כנראה קשור להידרוליזה של טריגליצרידים על ידי האנזים הפנקראטי ליפאזה, מה שגורם לרמות גבוהות של חומצות שומן חופשיות, לשינויים דלקתיים ולפגיעה קפילרית. צמיגות-יתר כתוצאה מכילומיקרונמיה, מגבירה את הנזק ההיפוקסי, ודליפה של אנזימי הלבלב והפרשה נוספת של חומצות שומן חופשיות (Valdivielso וחב' ב-European Journal of Internal Medicine משנת 2014).
התפקיד של חומצות שומן חופשיות בהשריית נזק רקמתי הודגמה (Yang וחב' ב-Acta Physiologica משנת 2009, וביחד עם TNF-α הם כרוכים בפתוגנזה של פנקראטיטיס כרונית (Manohar וחב' ב-World Journal of Gastroenterology Pharmacology & Therapy Therapy משנת 2017). החולים עם מפגע זה סובלים מאירועים נשנים של פנקראטיטיס כבר מהילדות, ואף עלולים לסבול גם מ-Xanthoma ומ-lipemia retinalis כאשר רמת טריגליצרידים בנסיוב היא מעל 2,000 מיליגרם/דציליטר. גורמים נוספים למפגע זה עלולים להיות סוכרת וצריכת אלכוהות גדולה (Chait ו-Eckel ב-Annals of Internal Medicine משנת 2019).
היפר-טריגליצרידמיה משפחתית:
זהו מפגע שכיח יחסית המאופיין על ידי עלייה מתונה ברת טריגליצרידים בנסיוב (200-1,000 מיליגרם/דציליטר), כתוצאה מהפרשה מוגברת של חלקיקי VLDL עתירים בטריגליצרידים. למרות שנמצאו מקרים של צבר משפחתי, לא זוהתה סיבה גנטית למפגע. כמו כן לא נמצא שמפגע זה תורם לפגיעה קרדיו-וסקולרית טרשתית (Brunzell וחב' ב-Metabolism משנת 1976).
Familial combined hyperlipidemia:
מפגע שכיח זה כאשר באנשים הלוקים בו מוצאים רמות מוגברות של כולסטרול, וטריגליצרידים או שניהם, שעלולים להופיע בקרובי משפחה מדרגה ראשונה. במפגע זה מוצאים עלייה בריכוזי apolipoprotein B (מעל 120 מיליגרם/דציליטר) ומחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית בגיל צעיר (Goldstein וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1973).
ממצאים אלה של apolipoprotein B ושל היסטוריה משפחתית של אירועים קרדיו-וסקולריים טרשתיים בגיל צעיר, עשויים לסייע באבחנה מבדלת בין familial hypertriglyceridemia לבין familial combined hyprlipidemia ולזיהוי מטופלים הזקוקים לטיפול יותר אגרסיבי כדי להפחית את סיכונם לאירוע לבבי. גם במפגע זה לא זוהה בסיס גנטי (Pajukanta וחב' ב-Nature Genetis משנת 2004).
(Familial (type III) dysbetalipoproteinemia):
למפגע זה יש רקע גנטי והשפעה סביבתית. פינוי לכבד של chylomicron remnants ושל VLDL remnants דורש פעילות של apolipoprotein E, המשמש כליגנד לקליטה דרך הקולטן. קליטה זו מואטת בנוכחות הפנוטיפ E2/E2, אך רוב המטופלים עם הגנוטיפ ε2/ε2 לא לוקים בהכרח בדיסליפידמיה משמעותית כיוון שמסלולים חלופיים מסייעים בפינוי של ה-remnants (Horie וחב' ב-Journal of Biological Chemistry משנת 1992).
נמשיך ונדון בהיפר-טריגליצרידמיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
15/11/2020
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
