פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
המאפיינים הקליניים של תרחיש זה כאשר רמות כולסטרול וטריגליצרידים בדם עולות באופן דומה עולים להיות מה שקרוי palmar xanthoma או נגע מקולו-פאפולרי בכפות הידיים (תמונה למטה).
קריטריונים אבחוניים אחדים המבוססים על ההרכב של VLDL הוצעו.
אחד מאלה הוא יחס של VLDL לטריגליצרידים בנסיוב מעל 0.3.
בדיקה זו מחייבת סרכוז במהירות גבוהה כדי לבודד את VLDL, אך כדי להימנע מהצורך בסרכוז במהירות גבוהה שאינו מתאפשר במעבדות קליניות רבות, הציעו Sniderman וחב' (ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2007), על יחס של סך-כולסטרול ל-apolipoprotein B שיהיה מעל 6.2, כאשר באותה דגימה קיים יחס של רמת טריגליצרידים ל-apolipoprotein B תחת ל-10.
יש להדגיש שלמרות שהממצא של palmar xanthoma נדיר, הוא כרוך בעלייה משמעותית בסיכון (פי 5-10) למחלת עורקים כליליים בגיל צעיר (Hopkins וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2005).
Lipodystrophy:
תרחישי lipodystrophy הם קבוצה הטרוגנית של מפגעים נדירים שיכולים להיות תורשתיים או נרכשים המאופיינים על ידי איבוד סלקטיבי של רקמה שומנית (Garg ב-New England Journal of Medicine משנת 2004, ו-Brown וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016). איבוד שומן יכול להופיע בגוף כולו, או רק באופן חלקי באזורים מסוימים.
הסיבוכים המטבוליים של lipodystrophy כוללים רמת טריגליצרידים מוגברת, סוכרת, ועמידות חמורה לאינסולין, כבד שומני, ומחלה פוליציסטית שחלתית בנשים. נתונים אלה מדגישים את החשיבות של רקמת השומן בתיחזוק של הומאוסטזיס שומני וסוכרי (Simha ו-Garg ב-Current Opinion in Lipidology משנת 2006).
במטופלים עם lipodystrophy כללית, נמצא שתרפיה על ידי מתן תוספי Leptin, נמצאה מפחיתה היפר-ליפידמיה, היפר-גליקמיה וכבד שומני (Javor וחב' ב-Diabetes משנת 2005).
מפגעי אגירה של גליקוגן:
היפר-טריגליצרידמיה חמורה נמצאת בצורות מסוימות של מפגעי אגירת גליקוגן, בייחוד ב-type 1a הנגרם מחסר האנזים glucose-6-phosphatase. ההצטברות של תוצרים גליקוליטיים מגבירה של הליפוגנזה שתוצאותיה היפר-טריגליצרידמיה כמו גם רמת כולסטרול מוגברת (Derks ו-van Rijn ב-Journal of Inherited Metabolic Diseases משנת 2015).
סיבות שניוניות להיפר-טריגליצרידמיה: מגוון של גורמים הקשורים לאורח-חיים, מצבים קליניים ותרופות, עלולים לגרום או להחמיר מצב של היפר-טריגליצרידמיה, גורמי אורח-חיים הגורמים ל-obesity כגון צריכה מוגברת של קלוריות והימנעות מפעילות גופנית, הם לכאורה הגורמים הדומיננטיים ביתר להיפר-טריגליצרידמיה. מצבים קליניים נוספים שעלולים לגרום להיפר-טריגליצרידמיה הם תסמונת Cushing, תסמונת נפרוטית והיריון.
אלכוהול:
צריכת אלכוהול היא בעלת ההשפעה החזקה ביותר על רמת טריגלצרידים בנסיוב, והיא קשורה לכאורה להגברת היצירה של VLDL (על פי Sane וחב' ב-Arteriosclerosis משנת 1984).
אך השפעה זו קשורה לכמות אלכוהול הנצרכת, ולגורמים נוספים כגון obesity (על פי Siler וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 1998, ו-Crouse ו-Grundy באותו כתב-עת משנת 1984). שתייה מרובה של אלכוהול גם מפחיתה את פעילות האנזים lipoprotein lipase (על פי Zemankova וחב' ב-Metabolism משנת 2015).
צריכה מתונה של אלכוהול (30 גרם ליום) עלולה להחמיר רק באופן חולף את הליפמיה שלאחר ארוחות, בעוד שצריכה כרונית של עודף אלכוהול יכולה לגרום לרמות מוגברות של טריגליצרידים בצום בנסיוב (Baraona ו-Lieber ב-Journal of Lipid Research משנת 1979, ו-Veenstra וחב' ב-Alcohol & Alcoholism משנת 1990).
כל השינויים הללו מתונים (בערך 15%) באנשים עם רמות נורמליות של טריגליצרידים, אך עלולים לגרום גם לעליות קיצוניות ולהגברת הסיכון של פנקראטיטיס מסיבה של היפר-טריגליצרידמיה (Bessembinders וחב' ב- Alcohol & Alcoholism משנת 2011).
השמנת יתר קיצונית וסוכרת:
בין המפגעים הרפואיים התורמים להיפר-טריגליצרידמיה, הגורמים השכיחים ביותר הם obesity וסוכרת שאינה בשליטה. היפר-טריגליצרידמיה נמצאה בלמעלה מ-80% מהאנשים עם עודף-משקל או באלה המוגדרים כ-obese (על פי Ford וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2009). בדיווח עדכני על מדגם של 160 מטופלים עם רמות טריגליצרידים מוגברים דרמטית (מעל 2,000 מיליגרם/דציליטר), סוכרת בלתי נשלטת הייתה הגורם לטריגליצרידמיה ב-75% מתוכם (Esparza וחב' ב-Journal of Endocrinology Society משנת 2019).
סוכרת type 2 ו-obesity מאופיינים על ידי עמידות לאינסולין, המובילה ליצירה מוגברת של VLDL כתוצאה של ליפוגנזה מוגברת בכבד כתוצאה מעודף של חומצות שומניות חופשיות הנקלטות בו, כמו גם מירידה בפירוק של apolipoprotein B (על פי Kissebah וחב' ב-Diabetes משנת 1982).
בהיעדר דיכוי של האנזים lipase על ידי אינסולין, מתרחש עודף של הפרשת חומצות שומן חופשיות מאדיפוציטים, מה שמתדלק את הסינתזה של טריגליצרידים ואת הפרשת VLDL מהכבד. חסר של אינסולין, המתרחש בסוכרת type i שאינה בשליטה, מפחית את הפעילות של lipoprotein lipase ולכן פוגע בפינוי של TGRL (או triglyceride-rich lipoproteins).
עירוי של אינסולין נמצא מעודד את הפעילות של lipoprotein lipase באדיפוציטים (Sadur ו-Eckel ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1982).
טיפול באינסולין נמצא משחזר את הפעילות הפגומה של lipoprotein lipase באדיפוציטים ושריר השלד של מטופלים עם סוכרת type 1 שאינה מטופלת, מה שמפחית רמת טריגליצרידים בנסיוב (Taskinen ו-Nikkila ב-Diabetologia משנת 1979).
ירידה בפינוי של TGRL נמצאה גם בסוכרת type 2, למרות אי-ירידה בפעילות של lipoprotein lipase, ואף זה תורם חשוב להיפר-טריגליצרידמיה בסוכרת (Ginsberg ב-Duiabetes Care משנת 1991).
דיסליפידמיה הנגרמת על ידי תרופות:
סיבה שניונית שכיחה נוספת להיפר-טריגלירידמיה היא דיסליפידמיה הנגרמת על ידי תרופות. מגוון רחב של תרופות עלול לגרום להשפעות לוואי על המטבוליזם של ליפידים. באופן הגורם לדיסליפידמיה. התרופות הנכללות בהקשר זה הן תרופות להפחת לחץ-דם כגון משתנים ממשפחת התיאזידים, וחוסמים לא ספציפיים של β-אדרנגיים, מספר הורמונים סטרואידיים
כגון גלוקו-קורטיקואידים ואסטרוגנים, תכשירים מדכאי חיסון, תכשירים נוגדי תהליך סרטני, תכשירים אנטי-פסיכוטיים, מעכבי פרוטאזות של HIV-1, תכשירים אנטי-אפילפטיים כגון carbamazepine ומגוון תרופות שונות כגון אינטרפרון, propofol, סירולימוס, L-asparaginase, ציקלוספורין, capecitabine, טמוקסיפן, רילוקסיפן ו-clomiphene, וכן isotretinoin, acetretin ו-bexoretene.
ההשפעה של מספר תרופות מתונה ובעלת משמעות קלינית קטנה, אך חלק מהן יכולות לגרום להיפרליפידמיה חמורה ולסיבוכים קשים כפנקראטיטיס.
יתרה מכך, עלייה מתונה של רמת טריגליצרידים בולטת בצריכה של חוסמי β בלתי-סלקטיביים כגון atenolol, פרופרנולול ו-metoprolol (על פי Middeke וחב' ב-Clinical Cadiology משנת 1987, ו-Ferrara וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 1986),
בעיקר באלה עם נטייה להיפר-טריגליצרידמיה (Misson וחב' ב-American Journal of Cardiology משנת 1984).
באופן דומה, משַתנים כתיאזיד נכרכו בעליה של 15% ברמת טריגליצרידים בנסיוב, אך משַתני לולאה לא היו בעלי השפעה דומה (Lasser וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 1984, ו-Falch ו-Schreiner ב-Acta Medica Scandinavica משנת 1983).
תכשירים אנטי-פסיכוטיים מהדור השני גם כן גורמים לעלייה קלה ברמת טריגליצרידים במיוחד באלה עם obesity, אך יש תיעוד לכך שהם עלולים להביא גם לעלייה חריפה ברמתם ואף לגרום לפנקראטיטיס (Meyer ב-Psychopharmacology משנת 2001, ו-Kerr וחב' ב-Case Reports in Gastroenterology משנת 2007).
בין התכשירים האנטי-פסיכוטיים השונים, clozapine ו-olanzapine הם בעלי הסיכון הגבוה ביותר לסיבוכים מטבוליים, ואחריהם מבחינת הסיכון נמנים resperidone ו-quetiapine ואילו ziprasidone ו-aripiprazole הם בעלי הסיכון הנמוך ביותר (Stahl וחב' ב-Acta Psychiatrica Scandinavica משנת 2009, ו-Chaggar וחב' ב-Journal of Clinical Pharmacology משנת 2011).
אסטרוגנים פומיים יכולים לגרום לעלייה של 30-40% ברמת טריגליצרידים בנסיוב באופן התלוי במינון שלהם (Barrett וחב' ב-JAMA משנת 1989), וכן לעלייה בייצור של VLDL (על פי Campos וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1997).
התנהלות:
המטרה של כל התרפיות להפחתת רמת טריגליצרידים, היא גם להפחית את הסיכון של פנקראטיטיס חריפה, וכן מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית. אופי הסיכון תלוי במידה רבה בסוג המצטבר של TGRL שגרם להיפר-טריגליצרידמיה. הצטברות של חלקיקי chylomicron, ובמידה פחותה גם חלקיקי VLDL מגבירה את הסיכון לפנקראטיטיס, בעוד שהצטברות של חלקיקי "שארית" של VLDL (הידועים כ-remnants), מגבירה את הסיכון של מחלה טרשתית.
התנהלות של היפר-טריגליצרידמיה חמורה במטופלים עם פנקראטיטיס חריפה על רקע טריגליצרידים גבוהים:
פנקראטיטיס חריפה עלולה להופיע ברוב המקרים בהם רמת טריגליצרידים בנסיוב גבוהה מ-2,000 מיליגרם/דציליטר. סקירה סיסטמתית של 1,340 מטופלים עם פנקראטיטיס חריפה. מצאה בהם רמת טריגליצרידים ממוצעת של 2,622 מיליגרם/דציליטר (Carr וחב' ב-Pancreatology משנת 2016).
הסיכון לפנקראטיטיס גדל בהדרגה עם רמות טריגליצרידים גבוהות יותר (Sherer וחב' ב-Gastroenterology משנת 2016, ו-Amblee וחב' ב-Endocrinology Practice משנת 2018), אך לא ברור לחלוטין אם רמה גבוהה של טריגליצרידים כרוכה בחומרה גדולה יותר של התרחיש בלבלב (Wang וחב' ב-PLos One משנת 2016).
בתהליך של plasma exchange יש הפחתה מהירה ברמת טריגליצרידים בנסיוב (Galán-Carrillo וחב' ב-Journal of Clinical Lipidology משנת 2015).
התנהלות במקרים של היפר-טריגליצרידמיה חריפה למניעה של פנקראטיטיס:
הסיכון של פנקראטיטיס גדל עם העלייה ברמת טריגליצרידים. באוכלוסייה הכללית, התרחשות של פנקראטיטיס חריפה מופיעה ב-0.5-1.0%, וזו גדלה ב-5% בצרכני אלכוהול כרוניים. לעומת זאת, בערך 10% מהמטופלים עם רמות טריגליצרידים מעל 1,000% הם בעלי היסטוריה של פנקראטיטיס קודמת, והאחוז עלול לגדול ל20% מאלה עם רמות טריגליצרידים גבוהות מ-2,000 מיליגרם/דציליטר, ואף ל-50% מאלה עם רמות טריגליצרידים גבוהות מ-2,000 מיליגרם/דציליטר.
מקובל שהיעד הטיפולי להפחתת רמת טריגליצרידים בנסיוב הוא להוריד רמה זו מתחת ל-500 מיליגרם/דציליטר על מנת להפחית את הסיכון של פנקראטיטיס.
על מנת להגיע ליעד זה תכשירים מפחיתי רמת טריגליצרידים כגון פיבראטים, חומצות שומן מסוג אומגה-3 וניאצין מומלצים כאשר רמת הטריגליצרידים בנסיוב היא מעל 500 מיליגרם/דציליטר, אך מומלץ שטיפולים פרמקולוגיים אלה יתבצעו במקביל לשינויים המומלצים להלן באשר לאורח חיים.
נמשיך ונדון בהיפר-טריליצרידמיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
22/11/2020
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
