חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד מתגלות תרופות חדשות: הסיפור המרתק של גילוי קורטיזון ומשפחת הסטרואידים, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג
 לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ב”ברית
החדשה” מופיע סיפור המתאר גבר משותק שבאופן פלא חזרה לו יכולתו לעמוד ולצעוד.
בעיר קטנה בדרום-מזרח מינסוטה בבוקרו של ה-21 בספטמבר 1948, נס דומה החל להתרחש.
אישה צעירה בת-29 אושפזה ב-
Mayo Clinic ברוצ’סטר-מינסוטה,
עם אבחון של דלקת פרקים שגרונית (
rheumatoid arthritis)
חמורה, שגרמה לה אי-יכולת להניע את פרקי גפיה. במסגרת הטיפול היא הוזרקה לתוך
השריר עם 100 מיליגרם של תרופה ניסיונית חדשה, שבאותה עת כונתה
Compound E, תרופה שהתגלתה ונחקרה במקביל על ידי 2
רופאים,
Ed
Kendall

ו-
Phil Hench.
ההתאוששות המרשימה של מטופלת זו הביאה להפחתת המינון היומי של תרכובת
E כבר לאחר 3 ימים ל-25 מיליגרם, ותוך
שבוע המטופלת יכלה להלך בחופשיות ושוחררה מבית החולים תוך שהיא מבלה את השעות
הראשונות שלה מחוץ לבית החולים במסע קניות במרכולים מקומיים שנמשך 3 שעות (
Kendall ב-Proceedings of the American Philosophical
Society
משנת 1953). איך לא ?

לא חלפו
אלא שנתיים, ו-
Kendall ו-Hench חלקו את פרס נובל בפיזיולוגיה ורפואה,
ואליהם הצטרף לקבלת הפרס החוקר השוויצרי
Tadeus Reichstein, שבאופן בלתי תלוי בודד הורמונים מקליפת
בלוטת יותרת הכליה, האדרנל, ופרסם זאת בשנת 1936 ב-
Helvetica Chimica Acta.
כיום,
Compound E ידוע לכול
כקורטיזון. הגילוי הפיזיולוגי והביוכימי הבלתי-תלוי של
קורטיזון, החל ב-
Mayo
Clinic

כבר ב-1929, משיתוף פעולה של 
Hench
הראומטולוג ו-
Kendall הביוכימאי.
ב-1 באפריל 1929, טיפל
Hench בגבר עם rheumatoid arthritis (להלן RA) שהתסמינים שלו נעלמו באופן מסתורי כאשר הוא
לקה בצהבת חריפה. בהמשך שם
Hench
ליבו לעובדה שבמספר נשים עם 
RA
חל שיפור בתסמינים במהלך הריונות, או לאחר ניתוח שעברו לאחרונה, מה שהוביל אותו
להנחה שמספר תרחישים קליניים משרים הפרשה של חומר אנטי-ראומטי.

באותה שנה
החל
Kendall במאמץ לבודד את אותם חומרים
כימיים הכרוכים עם בלוטות האדרנל, שמקורם בבקר שנשחט בבתי המטבחיים של שיקאגו,
כאשר בלוטות אלה הגיעו בקירור למעבדתו במינסוטה.
בשנות ה-30 הצליח
Kendall
לבודד 6 הורמונים מבלוטות אדרנל אלה של בקר, וזיהה אותם באותיות
A עד F על בסיס הסדר הכרונולוגי של גילויים.
ארבעה מהורמונים אלה היו בעלי פעילות פיזיולוגית (
E, B, A ו-F).
בהמשך זוהתה תרכובת
A כ- 11-dehydrocorticosterone, ואילו תרכובת E התבררה כקורטיזון, ושני אלה נבחרו למחקרי
המשך בגלל המבנה שלהם, שנמצא פחות מורכב.

בשנת
1941, כאשר התגברה המעורבות האמריקנית במלחמת העולם ה-
II, החלו מופיעות שמועות לפיהן מדענים גרמניים
ייצרו תמציות של קורטיקו-סטרואידים ממקור האדרנל, שאפשרו לטייסי ה-
Luftwaffe לטוס בגבהים גבוהים במיוחד בלי לסבול
מהיפוקסיה. שמועות אלה החישו את מתן תקציבי המחקר ללמוד את תכונותיהם של תרכובות
A ו-E,
מחקר שקיבל עדיפות עליונה, אף מעבר לזו שניתנה לפיתוח פניצילין ותכשירים כנגד
מלריה. בשנת 1942, כימאי בשם
Lewis Sarret,
שעבד בחברה הפרמצבטית
Co & Merck, הצטרף למעבדתו של Kendall למשך 3 חודשים, וכשחזר לחברת האם שלו, החליט
להתמקד בפיתוח שיטות סינתטיות בהיקף גדול לייצר את 2 התרכובות האחרונות.
בשיטות אלו התפוקה של שתי התרכובות הסטרואידיות הייתה נמוכה, 85 ו-500 מיליגרם של
תרכובות
A ו-E, בהתאמה, כאשר חומר המוצא של בלוטות האדרנל
שקל 45 ק”ג. לכן הוחלט שהניסויים עם תרכובות אלה יתבצעו אך ורק בבעלי חיים
קטנים ולא באדם, מה שאפשר חיסכון בחומרים המבודדים.

למרות
שהתרכובת הסינתטית
A הפגינה פעילות פיזיולוגית
בחיות, היא לא הביאה כלל תועלת במטופלים עם מחלת אדיסון, וכתוצאה מכך הוסט הדגש
לתרכובת
E, שהסינתזה שלה בתנאי
מעבדה חייבה 37 שלבים מחומר המוצא
desoxycholic acid
כפי שתיאר
Sarett בשנת 1946 ב-Journal of Biological Chemistry.
לאחר התחלת מלחמת העולם ה-
II
בהשתתפות ארה”ב דעכו במהירות תקציבי המחקר הפדרליים למחקר הורמוני האדרנל, אך
אנשי
Merck המשיכו בשיתוף הפעולה
שלהם עם
Kendall ו-Hench
בשנת 1948 המטופל הראשון שטופל בתרכובת
E
הגיב באופן “פלאי”, ותוצאות דומות התקבלו נצפו ב-30 מטופלים אחרים ב-
Mayo Clinic במרוצת 7 החודשים הבאים. בשנת 1949 העניק Hench לתרכובת E את השם cortisone.

שיטות
למדידת רמת גלוקו-קורטיקואידים עשו כברת דרך מאז של שיטות המדידה של ה”דור
הראשון”, בהם היה צורך לבצע מיצוי של הפלזמה על ידי
solvent, הפרדה בכרומטוגרפיה, ושיטות זיהוי
קולורימטריות או פלואורומטריות.
עד מהרה נכנסו לשימוש שיטות של
immunoassay
 radioשפותחו בסוף שנות ה-50 על ידי Yalow ו-Berson והתפרסמו בשנת 1959 ב-Journal of Clinical Investigation. בהמשך ניתן היה לכּמֵת
רמת קורטיזול חופשי בפלזמה, בשתן וברוק בשיטות אנליטיות רגישות יותר כגון
liquid chromatography–tandem mass
spectrometry
.

קורטיזון ותרכובות סינתטיות הדומות לו, הפכו לתכשירים הקליניים הפופולאריים
ביותר, ותחום האנדוקרינולוגיה של סטרואידים נותר תחום נחקר ביותר.

אם כן,
אנו נמצאים כעת כ-60 שנה מאז סונתזה לראשונה מולקולת קורטיזון, והחלה לשמש באופן
שגרתי בטיפול באלה עם
RA.

לא רבות התרופות שזכו כמו קורטיזון לתג של “תרופות פלא”, וזו החלה מיד
לתת אותותיה החיוביים בטיפול במספר מפגעים דלקתיים, כמובילה משפחה של תכשירים
גלוקו-קוריטיקואידים נוגדי דלקת. כיום תכשירים אלה נכללים בעשירייה הראשונה של
תרופות-מרשם ותרופות ללא מרשם בעשייה הרפואית.
המסר המדעי הוא שקורטיזון כמייצג את ההורמונים הסטרואידיים הוא הורמון
באופן אינטרקריני (
intracrine), שפועל בתוך תאים תוך
שהוא מווסת אירועים מטבוליים תוך-תאיים על ידי קישור לקולטנים תוך-תאיים (בעיקר
בגרעין התא).
כך עובר קורטיזון מטבוליזם לקורטיזול דרך אנזים המפתח
11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1.
אכן, קורטיזול אחראי לכ-95% מההשפעות של הורמונים גלוקוקורטיקואידים, בעוד ש
קורטיזון
אחראי רק ל-4-5% מהשפעות אלה ברקמות. לכן קורטיזול הוא הורמון בעל השפעה רבה יותר
מקורטיזון על יותר מערכות בגוף.

המהפכה
הסטרואידית:
אין ספק ששנות ה-30 מהוות את “תור
הזהב” של מהפכה זו, שהחלה עם העבודות החלוציות של הגרמני
Otto Rosenheim והאנגלי Harod King בשנת 1932 בפענוח של מבנה  perhydrocyclo-pentanophenanthrene המהווה את השלד
הסטרואידי. השם “סטרואיד” נכנס ללקסיקון רק בשנת 1959 על בסיס מבנה
השלד דמוי
sterol. סטרואידי המין, oestradiol, testosterone ופרוגסטרון, התגלו בין
השנים 1929-35, והקדימו למעשה במספר שנים את גילוי קורטיזון. 
עד שנת 1937 רוב ההורמונים הסטרואידים הקלאסיים בודדו, ופוענח המבנה שלהם. במלחמת העולם
ה-
II המחקר הרפואי בתחום
המדובר, הושבת משני צדי האוקיינוס, אך בשנת 1948 זכה לתנופה מחודשת עם ההודעה על
ההשפעות הדרמטיות הטיפוליות של קורטיזון, מה שחידש את התנופה לסנתז יותר אנלוגים
סטרואידיים עם יתרונות תרופתיים. עד 1956 מספר התרכובות הסטרואידיות החדשות
שסונתזו הגיע ל-7,000 (!!) על פי
Klyne
בספרו
The Chemistry of
Steroids

משנת 1957.
במהלך תקופה זו התגלה גם המינרלו-קורטיקואיד
aldosterone (על פי Simpson וחב’ ב-Experientia משנת 1953). 

שנות
ה-50: הכימיה של סטרואידים:
  
בהרצאה שנשא
Kendall בשנת 1964, הוא
הביע את אמונתו בכך ש”מאוד לא סביר שיימצא אי-פעם תכשיר כלשהו שיוכל להחליף
את הטיפול בקורטיזון או את הטיפול בתרכובת
F
(שהתגלתה בהמשך בעלת מבנה של
hydrocortisone
ושמה הוסב לקורטיזול). ואמנם, עד מהרה הפך קורטיזול לקורטיקו-סטרואיד הראשון שניתן
כטיפול טופיקאלי (מקומי) יעיל במגוון של מפגעי עור דלקתיים (
Sulzberger ו-Witten ב-Journal of Investigative Dermatology משנת 1952, ו-Ravis ו-Eaglstein משנת 2007 ב-Archives of Dermatology). 
בינתיים, כאשר פשטה השמועה על כישוריו המופלאים של קורטיזון בטיפול במפגעים שונים
שסיבתם לא ידועה, אך לכולם יש בסיס של דלקת, החלו הרופאים לעשות שימוש בתכשיר זה
לעתים קרובות במינון מוגזם ולפרקי זמן ארוכים שלא לצורך. 
אי לכך, לצד היתרונות המרשימים של התכשיר, הופיעו תופעות לוואי בלתי רצויות כמו
אצירת מלח ומים בגוף, הגברה של חומציות הקיבה ואף תופעות פסיכוטיות. 

כדי למנוע
תופעות לוואי אלו, מאמץ ניכר הושקע ברמת הסינתזה הכימית או המיקרוביולוגית של
נגזרות חדשות של קורטיזון שהן פחות טוקסיות ושיעילותן גדולה יותר מזו של מולקולת
האם (
Feiser ו-Feiser ב-Steroids משנת 1959).
הישגי מאמץ מחקרי זה כללו את התגלית שהוספת שייר פלואור בעמדה 9 או
9α-fluorination מגדילה את הפוטנציאל
האנטי-דלקתי של התכשיר, אך הוא גם מגביר את איבוד החלבון, את איבוד אשלגן, את
אצירת הנתרן וכן את הבצקת.
מאידך גיסא, הכנסת קשר כפול בין עמדות 1 ו-2 בטבעת 
A ליצירת פרדניזון מקורטיזון, ופרדניזולון
מקורטיזול, יצרו נגזרים עם תכונות נוגדות-דלקת שופרות ועם תופעות לוואי מופחתות.

תרכובות
שעברו הידרוקסילציה בעמדה 16

α, שמרו על פעילותן הגלוקו-קורטיקואידית ללא
אצירה של מלח ונוזלים, ואילו מתילציה בעמדה 16
α
אף הגבירה את הפעילות נוגדת הדלקת.
שילוב של 
α9-fluorination-dehydrogenation1 ושל α16-methylation הביאו ליצירת dexamethasone שהייתה הנגזרת הפעילה ביותר כנוגדת דלקת ללא
אצירת מלח  בשנות ה-50. למעשה עד עצם היום הזה רווח בשוק התרופות השימוש
בפורמולציות גנריות של פרדניזון, פרדניזולון ו-דקסמתזון.

נמשיך
ונדון בהיסטוריה של הסטרואידים במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ’ בן-עי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים