פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אין ספק שהמחלה המטבולית המטרידה ביותר את שלטונות הבריאות בעולם כולו בימים אלה, היא סוכרת type 2 , שכבר מדברים בה במושגים של מגיפה עולמית-פּנדֶמיה.
כאשר שיעורי התחלואה במחלה זו כבר חצו את הרף של 5%, משמע שאדם אחד מכל עשרים איש בעולם לוקה בה, ומדובר כבר במחלה המונחת לפתחנו.
כאשר מנסים לפענח את סיבותיה של העלייה התלולה בממדי סוכרת זו, עולה תמיד הטיעון הגנטי המשפיע ברקע המחלה, ורבות מדובר בעשור האחרון על השמנת-יתר, ואורח החיים הרבצני של החברה המודרנית, התורם להתפתחות סוכרת.
אך כמו תמיד במחקר הרפואי המרתק והמפתיע, צצות לפתע תיאוריות ועולים רעיונות על גורמי סיכון לא מוכרים, ואלה אכן מתבררים כבעלי משקל, לכאורה. הקרדיט בנושא שלפנינו צריך להינתן לשני מחקרים שהתפרסמו כבר לפני 30 שנה, וכמקובל לא עוררו בשעתם כל הדים, בהקדימם את דורם.
היו אלה Christakos וחבריו שפרסמו לראשונה ב-1979 ב-Endocrinology על הגילוי של הקולטנים לוויטמין D (VDR) דווקא בבלוטת הלבלב, ו-Norman וחבריו שפרסמו ב-1980 ב-Science שחסר ויטמין D מעכב הפרשת אינסולין על ידי הלבלב.
אכן, קשר בין חסר בוויטמין D וסוכרת type 1 התלויה-באינסולין תואר היטב בספרות הרפואית, ולאחרונה הופיעה סקירה שניתחה 5 תצפיות קליניות לפיהן ילדים המטופלים בוויטמין D הם בעלי סיכון מופחת לפתח סוכרת type 1.
אך המֶטָה-אנליזה והסקירה הסיסטמתית הרצינית הראשונה שכרכה חסר בוויטמין D עם סוכרת type 2 הייתה זו של Pittas וחבריו, שהתפרסמה בשנת 2007 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, ואשר הראתה קשר סטטיסטי מובהק בין חסר בוויטמין D וסוכרת type 2.
הבה נסקור בקצרה את האפידמיולוגיה של חסר ויטמין D בעולם בימינו אלה.
רמת המדד לוויטמין זה בדם, 25-hydroxyvitamid D, הנמוכה מ-20 ננוגרם למיליליטר נחשבת לרמת חסר של הוויטמין, וכן מקובל שרמת 25-hydroxyvitamin D מתחת ל-30 ננוגרם למיליליטר נחשבת ל"רמה בלתי מספקת", שיש לה משמעות פיזיולוגית.
ידוע שמספר מגזרים באוכלוסייה נמצאים בסיכון מוגבר לחסר ויטמין זה כמו תינוקות, ילדים מתבגרים ונשים מניקות בשל הדרישה המוגברת לוויטמין בפאזות חיים אלה. כמו כן, רמת 25(OH)D נמוכה באלה המתגוררים מעבר לקו רוחב 40˚ בחלקיו הצפוני והדרומי של כדור הארץ בתקופות החורף, כאשר מיעוט שמש מקפח את יצירת ויטמין D בעור.
אך גם באזורים בעולם הידועים דווקא כשטופי שמש, כמו המזרח התיכון, רבים האנשים עם דרגות חסר בוויטמין D, בשל הלבוש המסורתי העוטה את גופם, ומונע חשיפתם לקרני השמש, בעיקר בקרב נשים מוסלמיות.
מאמר משנת 2005 ב-European Journal of Clinical Nutrition מצא באופן צפוי רמות נמוכות במיוחד של ויטמין D בנשים מוסלמיות שהיגרו לנורווגיה, בהן מתקיים שילוב לא רצוי של מיעוט שמש ועודף ביגוד.
חסר ויטמין D מוצאים יותר בקרב שחורים והודים מאשר בקרב לבנים, זאת כיוון שרמת פיגמנטציה גבוהה של העור (בגין הצבען מלנין) גורמת לספיחה מופחתת של קרני אולטרה סגול מסוג B (UVB) הנדרשים לסינתזה של הקודמן לוויטמין D.
מסתבר שגם השמנת-יתר כרוכה ברמות ויטמין D נמוכות יותר, שכן יש לוויטמין מסיס שומן זה נטייה לשקוע ולהתרבץ ברקמות שומניות, שם הוא מאבד את פעילותו הביולוגית.
מעבר לתכונה הבולטת ביותר של ויטמין D בהיותו מסייעת לספיגת סידן במעי, יש לוויטמין זה תפקידים פיזיולוגיים רבים ועובדה היא שרקמות רבות כמו המוח, הערמונית, השד, הלבלב ותאי מערכת החיסון מכילים קולטנים (VDR) לוויטמין זה. אכן ויטמין D הוא מווסת חשוב של התבטאות גנים, התרבות תאים והתמיינות תאים (דיפרנציאציה).
פעילות תאי β בבלוטת הלבלב:
תאי ביתא המייצרים אינסולין מכילים קולטנים לוויטמין D, וגם האנזים 1α-hydroxylase החיוני לשפעול ויטמין זה לצורתו הפעילה, מתבטא ברקמת הלבלב.
כבר ב-1967 פרסמו Milner ו-Hales ב-Diabetologia שהפרשת אינסולין תלויה בסידן, ו-Gedik דיווח באותו כתב-עת ב-1986 שחסר ויטמין D מעכב הפרשת אינסולין, בעוד שטיפול בוויטמין D משפרת הפרשת אינסולין.
עמידוּת לאינסולין:
לוויטמין D יש כנראה שתי השפעות על רגישות בהפרשת אינסולין: סידן משחק תפקיד בהגבירו את הטרנספורט של גלוקוזה בשעת התכווצות שריר.
חסר של סידן יפחית את יכולתם של תאי שריר לקלוט את הסוכר וממילא יפחית את התגובה לאינסולין, מה שנהוג להגדיר כ-insulin resistance.
מצד שני, ויטמין D עשוי לסייע לפעילות אינסולין, על ידי ויסות ההתבטאות של הגן המקודד לקולטן לאינסולין על פני תאי שריר, ובכך להגביר את הרגישות לפעולת אינסולין.
כאשר טפלו בתרבית בתאים מונוציטים מאדם עם ויטמין D בצורתו הפעילה (1,25 dihydroxy VitD), הדבר הגביר את התבטאות mRNA המקודד לקולטנים לאינסולין, והעלה משמעותית קליטת גלוקוזה על ידי תאים אלה.
מצבי דלקת:
בשנת 2006 הופיעה ב-Journal of Clinical Investigation סקירתו של Goldfine שהדגישה את הקשר הקיים בין מצבי דלקת ועמידות ולאינסולין.
נראה אמנם שסוכרת type 2 קשורה לגורמי דלקת התורמים לא רק לעמידות לאינסולין, אלא גם לתפקוד לקוי של תאי ביתא בלבלב.
עליה ברמת מתווכי דלקת כמו הציטוקין IL-6 ו-CRP, תורמת להופעת סוכרת באנשים בגיל הביניים.
הקשר בין השמנת-יתר וסוכרת עלול להתרחש בעזרת אדיפוקינים כגון IL-6, TNFα (tumor necrosis factor) ואדיפונקטין.
מסתבר שרקמת שומן, היא רקמה פעילה ביותר ומהווה מקור לפעילות אנדוקרינית ומטבולית, כאשר אדיפוקינים הם הורמונים פוליפפטידים שנוצרים ברקמת שומן (ידועים כיום מעל 50 סוגי אדיפוקינים שונים), כאשר הידועים והשכיחים ביניהם הם לפטין ואדיפונקטין. מחקרים בחיות ובאדם מראים שאדיפוקינים הם תווכים עיקריים של הרגישות לאינסולין, באופן שהשמנת-יתר מגבירה את העמידות לאינסולין.
נראה ש-TNFα מגביר את העמידות לאינסולין על ידי עיכוב הזִרחוּן (פוספורילציה) של שיירי חומצת האמינו טירוזין בקולטן לאינסולין, וכיום ידוע שפעולת אינסולין מאוד תלויה בפעילות של זרחון טירוזין בקולטן לאינסולין.
כמו כן, הציטוקין IL-6 נמצא מעכב משמעותית את פעילות אינסולין בתאי כבד. נראה שוויטמין D מפריע ליצירת ציטוקינים אלה על ידי הגברת ייצורו של החלבון calbindin שהוא חלבון הקושר סידן במעי ובכליות.
ראיות אפידמיולוגיות לתפקיד של חסר ויטמין D בפתוגנזה של סוכרת type 2:
נמצא שוני בין אבחון של סוכרת type 2 ועונות השנה, באופן המצביע על כך שיש גילוי רב יותר של מקרים אלה דווקא בחודשי החורף. זאת ועוד, סקירה מצוטטת מאוד שהתפרסמה בשנת 2006 ב-Diabetes Care, מצביעה על כל שאנשים המאובחנים כבר עם סוכרת type 2, מתקשים יותר להקפיד על רמת הסוכר בדמם דווקא בחודשי החורף, מה שמיוחס לירידה ברמת ויטמין D בתקופה זו של השנה, אם כי גם שינויים בהרגלי אכילה ומיעוט יחסי בפעילות גופנית בחודשי החורף, יכולים אף הם להסביר התבטאות עונתית מוגברת זו של סוכרת.
המטה-אנליזה של Pittas שהוזכרה לעיל, הביאה למסקנה שיש קשר עקבי ביו רמות ויטמין D והתרחשות סוכרת type 2, באופן שאנשים עם רמת ויטמין גבוהה היו עם דרגת סיכון (OR) נמוכה של 0.36 להיות מאובחנים במחלה זו, בהשוואה לאלה עם רמת ויטמין נמוכה ביותר.
אכן, מספר תצפיות קליניות במחקרים אפידמיולוגיים גדולים ונחשבים ביותר בעשור האחרון, מצביעים על קשר בין רמות נמוכות של ויטמין D והתרחשות סוכרת type 2.
הסקירה הלאומית השלישית על מצב התזונה והבריאות ((3rd NHANES בחנה רמות ויטמין D בדם, כמו גם רמות אינסולין וריכוז סוכר ב-6,228 משתתפים מעל גיל 20 שנה, ממוצא אתני שונה.
נמצא, שרמת ויטמין D הייתה בממוצע גבוהה יותר בלבנים מאשר בשחורים, והייתה גבוהה באופן מובהק באלה המקדישים זמן ואנרגיה לפעילות גופנית סדירה, ובאלה עם BMI הנמוך מ-23 ק"ג/מ2. הסיכון לפתח סוכרת type 2
בלבנים ובאלה ממוצא לטיני היה באופן מובהק קשור לרמת ויטמין D נמוכה אצלם, באופן בו לבנים עם רמה ויטמין גבוהה ביותר היו בסיכון (OR) של 0.25 בלבד לפתח את המחלה, ואילו לטינו-אמריקנים עם רמת הוויטמין הגבוהה ביותר היו בסיכון ((OR של 0.17 לפתח סוכרת זו בהשוואה לחבריהם עם רמת הוויטמין הנמוכה ביותר עם רמת סיכון (OR) של 1.0.
מחקר בריטי שנערך בקרב מדגם של 6,810 ילידי 1958 שהיו במעקב ונבדקו בהיותם בני 45 שנה בשנים 2002-4, מצא מתאם הוֹפכי (inverse relation) טוב בין רמות ויטמין D ותחלואה בסוכרת type 2.
נמצא שאלה שדורגו בשלישון העליון מבחינת רמת הוויטמין בדמם היו בסיכון מופחת ב-74% (!!) ללקות בסוכרת type 2, בהשוואה לאלה שהיו בשלישון התחתון מבחינת רמת הוויטמין בדמם. מחקרים דומים בניו-זילנד, הולנד ואוסטרליה, הגיעו למסקנות דומות.
מחקרי קוהורט (Cohort studies) לבחינת הקשר בין ויטמין D נמוך וסוכרת type 2:
מחקר קוהורט ((cohort הוא מחקר תצפיתי שבו מזוהים נבדקים עם חשיפה רלבנטית מסוימת (לדוגמה, חסר ויטמין D) ונבדקים ללא החשיפה, ולאחר מכן עוקבים אחריהם לאורך זמן על מנת להעריך תוצאות (לדוגמה, סוכרת).
בפינלנד נבחנו 4,097 איש ואישה בגילים שבין 40 ו-69 שנה שלא היו ידועים כחולי סוכרת. גם בהם בדיעבד נמצא מתאם הופכי בין רמות ויטמין D בדם לבין הסיכון לסוכרת type 2.
כל משתתפי המחקר הפיני היו במעקב משך 17 שנה, ובמהלך תקופה זו הופיעה סוכרת זו ב-187 מתוכם. נמצא שאלה מהנבדקים הפיניים שהיו ברביעון (quartile) העליון מבחינת רמת הוויטמין, היו בסיכון (OR) של 0.6 לפתח סוכרת בהשוואה לאלה ברביעון התחתון של רמת הוויטמין.
מחקר בריאות האחיות (Nurses Health Study) עקב אחר 83,779 אחיות במוסדות בריאות, כאשר במהלך 20 שנות מעקב, ב-4,843 מאחיות אלה התפתחה סוכרתtype 2 . נמצא שבאלה מהאחיות שנטלו תוסף יומי של ויטמין D במינון ממוצע של 511 יחידות, השיעור של מקרי סוכרת היה 2.6%, ואילו באלה מהאחיות שנטלו ויטמין D כתוסף במינון יומי ממוצע של 159 יחידות שיעור מקרי הסוכרת היה 5.6%.
תוצאה דומה הופקה ממחקר בריאות הנשים (Women's Health Study) שהתוצאות שלו המתייחסות לצריכה יומית של מוצרי חלב והופעת סוכרת type 2 בנשים התפרסמו ב-2006 ב-Diabetes Care. במחקר זה נכללו 37,183 נשים ללא היסטוריה של סוכרת, מחלה קרדיו-וסקולארית או סרטן בתחילת המחקר. במהלך שנות המחקר אובחנו 1,603 ממשתתפות המחקר עם צהבת type 2, והסתבר שהנשים שצרכו מדי יום מוצרי חלב דלי-שומן בכמות הגדולה ביותר, היו בסיכון הנמוך ב-21% ללקות בסוכרת בהשוואה לנשים שצרכו את הכמות היומית הקטנה ביותר של מוצרי חלב דלי-שומן.
ומה שנכון בנשים כנראה נכון גם בגברים!
מחקר הגברים עובדים בשירותי הבריאות (Health Professional Study) בחן 41,254 גברים המשרתים את מערכת הבריאות שהיו בשנת 1986 בגילים שבין 40 ו-75 שנה. מעקב של 12 שנה העלה ש 1,243 מתוכם פיתחו סוכרת type 2. נמצא, שאלה ממשתתפי המחקר שהיו בחמישון (quintile) העליון מבחינת צריכה יומית של מוצרי חלב דלי שומן, נמצאו בסיכון הנמוך ב-23% ללקות בסוכרת, בהשוואה למשתתפי המחקר שהיו בחמישון התחתון בצריכת מזון דל שומן זה, וזה לאחר ניפוי והתאמה לכל גורמי הסיכון הידועים האחרים.
כמו תמיד התובנות שלנו על התרחשותן של מחלות, והגורמים המסייעים להופעתן או מונעים אותן, הם פרי של תצפיות ומחקרים ממושכים.
גם הסוגיה האם יש אמנם קשר בין רמות ויטמין D בגוף, ומנגנון יצירת סוכרת type 2 נותרה פתוחה, אך הנתונים שהובאו למעלה, יובילו ודאי להמשך המחקר האם אצבעותיו הארוכות של ויטמין זה נוגעות גם באחת המחלות השכיחות ביותר כיום.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
