כיצד מקפידה מערכת החיסון שלנו לזהות את הזר ולהשמידו, אך לעתים מזהה את העצמי כ-זר……חלק ב`

חלק ב`    לחץ כאן לקריאת  חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בחלק א` של מאמר זה התחלנו לדון בחשיבותם של הלימפוציטים T "המפקחים" (regulatory T cells  שנוהגים לכנות T reg  או RTC) בפיקוח ודיכוי התגובה החיסונית של הגוף, כדי למנוע מצבים לא רצויים של תגובת המערכת החיסונית עם הרקמות העצמיות של הגוף, מה שעלול לגרום למחלות אוטואימוניות.
הממצאים הראשונים על מציאותם של RTC התפרסמו בשנת 1969 על ידי היפאנים Nishizuka ו-Sakakura, שהדגימו שהרחקת בלוטת הטימוּס (thymus) מעכברים יילודים ממין נקבה הביאו לתוצאה מפתיעה: עכברות אלה איבדו את שחלותיהן. בתחילה סברו שהטימוס מפריש הורמון כלשהו, הנחוץ לשם התפתחות השחלות. מאוחר יותר התברר שתאי מערכת החיסון פלשו לשחלות, והשמידו אותן כאילו מדובר במחלה אוטואימונית, אך למעשה מדובר בחיות שאיבדו את המנגנון המפקח ומרסן את תאי החיסון.
אכן, כאשר הזריקו לעכברות נטולות-טימוס, תאי T נורמאליים שמקורם בעכברות מאותו זן שכן הכילו טימוס, נמנעה השמדת השחלות. בתחילת שנות ה-70 הדגים John Penhale הסקוטי ממצאים דומים בחולדות מבוגרות, ואילו Richard Gershon מאוניברסיטת Yale, היה הראשון להציע שיש אוכלוסיית תאי T המסוגלת לבלום את מערכת החיסון כולל בלימת תאים אגרסיביים במיוחד, ותאים בולמים אלה הוגדרו כ" תאי T מדכאים" או Suppressor T cells.

באותה תקופה החלו חוקרים מתחקים אחר סמן או אנטיגן המופיע באופן ייחודי על פני הממברנה של אותם תאי T מדכאים, ובשנת 1995 היה זה Sagaguchi שהדגים מציאותו של סמן חלבוני שכינויו CD25, והוא עשה זאת בדרך משכנעת: בעבודתו עכברים, הוא הרחיק תאי T מסוג CD4+ המכילים על פני הממברנה שלהם את הסמן CD25, ונוכח לדעת שבלוטת התריס, הקיבה, השחלות או האשכים, בלוטת הלבלב, וכן בלוטות הרוק, כל אלה הותקפו בתגובה אוטואימונית נמרצת, כאשר תאי דם לבנים פלשו לאברים אלה, וגרמו בהם נזק. אז נעשה הניסוי המאשר החשוב, בו נלקחו תאי T מעכברים נורמאליים, והורחקה מהם תת הקבוצה של תאי T מסוגCD4+  שנשאו את הסמן CD25+, שהיוו סך הכל כ-10% מכלי תאי T. שאר ה- 90% מתאי T הנותרים, הוחדרו לתוך עכברים ש"הונדסו גנטית" באופן שלא הכילו מערכת חיסון משלהם, פעולה שגרמה לתופעות אוטואימוניות קשות בעכברים המטופלים האמורים, עד כדי גרימת מוות.
לעומת זאת, על ידי החדרה מחדש של תאי T מאותה תת קבוצה של CD4+CD25+, אפילו במספרים קטנים, החזירה לאותם העכברים את ההגנה בפני ההתקפה האוטואימונית המתוארת. חוקרים החלו מכנים את תאי T הנושאים את האנטיגןCD25+ , כ-T reg או RTC.

כיצד פועלים תאי  T reg או RTC? למרות שעד עצם היום הזה הבנת המנגנון המדויק של פעולת RTC לא הגיעה למיצוי, נראה שהם מסוגלים לדכא מגוון רחב של תאי מערכת החיסון, או על ידי הפרעה להתרבותם, או על ידי שיבוש פעילותם, כגון עיכוב הפרשת ציטוקינים, החומרים השולחים איתותים בין תאים וגורמים להפעלתם. חוקרים סבורים ש-RTC משופעלים על ידי מגעים בינתאיים ישירים, ולאו דווקא על ידי קבלת איתותים על ידי חומרים המופרשים מתאים אחרים. אך לאחרונה, באופן מפתיע התקבל רמז חדש על דרך התפתחותם ותפקודם של RTC.

במפתיע הגיע מידע זה באופן בלתי תלוי מ-3 מעבדות: אוניברסיטת קיוטו ביפאן, ושתי מעבדות שונות במדינת וושינגטון. מסתבר שתאי RTC מכילים כמות גדולה של מולקולה תוך-תאית המכונהFoxp3 , שהוא למעשה גורם שעתוק (transcription factor), מולקולה המווסתת את פעילותם של גנים ספציפיים, ובכך מפקחת על ייצורם של חלבונים תא שאותם גנים מקודדים להם. במקרה של Foxp3 הוא גורם לכך שתאי T צעירים הופכים לתאי RTC. אמנם, קיים זן עכברים המכוסה בקשקשים והמכונה Scurfy, נמצא לאחרונה כמי שמכיל צורה פגומה  ובלתי פעילה של חלבון Foxp3, כתוצאה ממוטציה שחלה בו, ואמנם בעכבר זה אין כלל תאי RTC. כתוצאה משיבוש זה, עכברי scurfy אכן מתים צעירים כיוון שמערכת העיכול הפגומה שלהם תוקפת רקמות נורמאליות. אך מהן הראיות שתאי RTC קיימים באדם כמו בעכברים? מסתבר שהתכונות המולקולאריות של RTC במכרסמים, אופייניים גם לגבי תת-קבוצה של תאי T באדם, ואמנם באדם כמו במכרסמים תאים אלה מציגים את האנטיגן CD25 והם בעלי ריכוז גבוה של החלבון Foxp3, וגם תאים אלה מאדם מראים במבחנה תכונות של דיכוי תגובות חיסוניות.

אך אולי הראיות המשכנעות ביותר החיוניות לבריאות האדם מגיעות דווקא ממחלה גנטית נדירה הידועה כ-IPEX, הנובעת ממוטציות בגן הנמצא על כרומוזום X. מחלה נדירה זו פוגעת כצפוי רק בבנים, המקבלים רק עותק אחד של כרומוזום X, ולכן אין להם יכולת לסתור פגם על פני כרומוזום זה על ידי הורשת עותק תקין שני של כרומוזום X. בבנים עם פגם זה, מתפתחת מחלה אוטואימונית הפוגעת באיברים אחדים כולל בלוטת התריס, בלוטת הלבלב, וכן מתבטאת בדלקת כרונית של המעי וכן באלרגיה בלתי ניתנת לשליטה למזון, הגורמת לתופעות עוריות חמורות. כל התופעות המתוארות, הן למעשה ביטוי של פעילות-יתר של מערכת החיסון שאינה מרוסנת על ידי תאי RTC. כתוצאה מהתסמונות הללו, בנים אלה מתים בגיל רך, למעשה סמוך ללידה, הן כתוצאה מסוכרת חריפה ובלתי נשלטת והן תוצאה משלשולים בלתי פוסקים. התברר לאחרונה שאמנם תינוקות אומללים אלו, הם בעלי מוטציה בחלבון Foxp3, ומחלה אנושית זו היא שוות הערך של מחלת Scurfy בעכברים.

מסתבר יחד עם זאת, שתאי RTC אינם רק מונעים מחלות אוטואימוניות באדם, אלא בנוסף הם משרתים את בריאותנו בדרכים אחרות, כולל בהשתתפות-בדרך מפתיעה במקצת-בתגובה חיסונית לחיידקים.

Fiona Poerie וצוותה מפאלו-אלטו בקליפורניה, בצעו בשנות ה-90 ניסויים בהעברת תאי Tהמשוללים תאי RTC לתוך עכברים טרנסגניים שהונדסו באופן שאין להם מערכת חיסון משלהם. באחד הניסויים האלה העברת תאי RTC לעכברים פגומים אלה, השרתה בהם דלקת מעיים חמורה ולעתים קטלנית. אלא שהתגובה החיסונית החריגה הזאת, לא הייתה מכוונת בעיקר כנגד המעי עצמו. המעיים במכרסמים כמו אלה באדם, משמשים מדגרה של אוכלוסייה גדולה של חיידקי מעי, ולמעשה כל גרם של רקמת מעי מכיל למעלה מטריליון, או מיליון מיליוני חיידקים.
למרות שחיידקים אלה "זרים" לגוף בהגדרתם, הם אינם גורמים לנזק; למעשה הם אף מועילים בכך שהם מסייעים לעיכול המזון, ואף מסייעים להרחיק בצואה חיידקים מסוכנים כסלמונלה, שהיו עלולים להתיישב במעיים להתרבות שם ולגרום לשלשולים ולמצוקות אחרות. באופן נורמאלי, מערכת החיסון שלנו מגלה סובלנות כלפי חיידקי בטן "מועילים וידידותיים", אך בעכברים של Fiona Poerie היא דווקא תקפה אותם, ועל ידי כך, גרמו תאי T המשוללים RTC שהושתלו לעכברים הטרנסגניים נזק עקיף למעי של העכברים, דווקא בהתקיפם את החיידקים הידידותיים.
לעומת זאת, כאשר לעכברים פגומים אלה הוחדרו בעת ובעונה אחת תאי T משוללי RTC ביחד עם תאי RTC, נמנעה מחלת המעי שהייתה נגרמת ללא הוספת תאי RTC: כלומר התאים האחרונים סייעו לרסן את תאי מערכת החיסון ונמנעה ההתקפה על החיידקים "הידידותיים".

כשמדובר במערכת החיסון, וההגנה שהיא מקנה לגופנו מפני גורמים זרים ועוינים, הפיקוח והשליטה על פעילות    תאי RTC, חשובים במיוחד. מצד אחד, תפקידם של תאי RTC חיוני כאמור למעלה בריסון תגובות יתר של  לימפוציטים בזיהוי שגוי של רקמות הגוף ""self כ-"non-self". אך אם "ירסנו" תאי      RTC יתר על המידה את הלימפוציטים T האחרים במשימת השמדה של מיקרואורגניזמים זרים, או בנטרול אנטיגנים זרים, עלול להיווצר    מצב בו "הפולש" לא יושמד באופן מוחלט, באופן שהוא עוד יוכל להתאושש ולהתעורר לפעולה מזיקה לגוף. לדוגמה, ישנם ממצאים אחדים המצביעים על אפשרות שהכישלון של הגוף לטהר את הקיבה מחיידקי Helicobacter pilori הגורמים לכיב קיבה, נעוץ בריסון מוגזם של מערכת החיסון על ידי תאי RTC.

מחקריו של David Sacks ב-NIH, גילו היבט מעניין  נוסף. נמצא, שאם אמנם נותרים מספר פולשים עוינים לגופנו, שלא הושמדו בגלל ריסונה של התגובה החיסונית, ייתכן שעובדה זו אינה גרועה לנו כלל ועיקר. כאשר הדביקו  עכברים עם טפיל לא מזיק במיוחד, מערכת החיסון הותירה מספר קטן של טפילים אלה שלא הושמדו, מה שהביא  לכך שהדבקה מחודשת עם אותו טפיל השרתה תגובה חיסונית מיידית ויעילה במיוחד נגד הטפיל האמור. אם לעומת זאת, מערכת החיסונית הייתה חסרה את אותם תאי  RTC, לא היה מתקיים הריסון של התגובה החיסונית, וכל הטפילים שהוחדרו בפעם הראשונה היו אמנם מושמדים, אלא שאז בהדבקה השנייה עם אותם טפילים, לא הייתה מתאפשרת התגובה החיסונית הנמרצת. מסתבר, שתאי RTC תורמים לשמירה של "הזיכרון החיסוני", תהליך החיוני לתגובה החיסונית במקרים של הדבקות חוזרות, עיקרון העומד בבסיס ההצלחה של חיסונים כנגד מזיקים שונים.

מחקרים אחרים רומזים גם לכך שלתאי  RTC יש גם תפקיד בהגנה על העובר ברחם אימו ההרה. כל היריון מציג אתגר למערכת החיסון של האישה ההרה: כיוון שהעובר יורש מחצית מהגנים שלו מהאב, הוא שונה גנטית ב-50% מאימו, ובעיקרון ניתן לראות בו כאיבר זר למחצה המושתל בגופה של האם. בתחילת ההיריון נוצרת בשלייה שכבת טרופובלאסט (trophoblast), המחברת את העובר לדופן הרחם, פועלים מספר מנגנונים המקנים לעובר הגנה כדי למנוע את "דחיית השתל" על ידי מערכת החיסון של הגוף. הטרופובלאסט אינו משמש רק מחסום פיזי המגן על  העובר מפני מי שעלול לתקוף אותו, אלא גם יוצר מולקולות המדכאות את מערכת החיסון.
אך גם מערכת החיסון של האם ההרה עוברת שינויים בהתאם.

ישנם דיווחים על נשים אחדות עם מחלה אוטואימונית כמו טרשת נפוצה (multiple sclerosis), שבהן דווקא הייתה החלשה של התגובה החיסונית בתקופת היריון, ויש לכאורה ראיות לכך שבנשים אלה, תאי RTC הפכו פעילים  במיוחד. ניסויים אחרונים של  Alexander Betz מאוניברסיטת קמברידג`, הראו שבשעת היריון בעכברים, תאי RTC של האם גדלו משמעותית במספרם. לעומת זאת, כאשר "הינדסו" עכברים בשיטות גנטיות באופן שלא יכילו תאי RTC,  ההיריון של העכברים פסק כיוון שמספר גדול של תאי חיסון הסתנן מבעד לשליה ותקף את עוברי העכברים. גדול  אם כן הפיתוי לשער שבנשים אחדות, חסר בפעילות של תאי RTC, הוא הגורם להפלות חוזרות.

 בעצם ימים אלה כבר מתוכננים ויוצאים לדרך ניסויים בבני-אדם, בגישה של תגבור פעילות תאי  RTC, במלחמה במחלות אוטואימוניות, דוגמת טרשת נפוצה ופסוריאזיס, ואולי אף באלרגיות שונות. הרעיון לפיו אפשר לרתום תאי RTC כדי לרסן את התגובה החיסונית, נמצא בבסיס הגישה לנסות להשתמש בתאים אלה למניעת דחיית איברים מושתלים. גישה הפוכה גורסת דווקא החלשת או בלימת פעילותם של תאי RTC בגוף, שעשויה להיות מועילה  במלחמה בסרטן. יש ראיות רבות לכך שתאי חיסון של הגוף מפטרלים בגוף ותרים אחר אותם תאים סרטניים המבטאים חלבונים "זרים" לגוף, ומשמידים אותם. אם אמנם תאי RTC מחלישים פעילות חיסונית הגנתית זו, הם עלולים דווקא לסייע להתגברות התהליך הסרטני. למעשה, מספר סוגי סרטן ידועים ככאלה המעודדים "סיוע" בלתי צפוי זה של תאי RTC, על ידי שהם מפרישים איתותים מולקולאריים המסוגלים לעודד תאי  RTC בפעילותם, או אף להסב תאים שאינם תאי RTC במקור, על מנת שיהפכו לתאי  RTC.
יש ראיות לכך שלחולי סרטן יש מספר גדול במיוחד של תאי RTC הן בזרם הדם והן בגידולים הסרטניים עצמם.     רוב המחקר הנוכחי המתרכז בניצול של תאי RTC לטיפולים קליניים אכן מוקדש לתופעה הסרטנית.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע