כיצד מקפידה מערכת החיסון שלנו לזהות את הזר ולהשמידו, אך לעתים מזהה את העצמי כזר……חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מערכת החיסון בגופנו, תפקידה כפול: היא מגנה עלינו מפני מיקרואורגניזמים ופולשים זרים, וכל מה שמוגדר כ-non-self, אך חשיבותה רבה גם בזיהוי ונטרול אותם תאי-גוף, שחלו בהם שינויים דוגמת תאים סרטניים, באופן שהם מאבדים את זהותם כתאי גוף לגיטימיים (self). זה אולי החלק היותר מְאתגֵר של המארג (network) החיסוני בגופנו, שכן המבנה האנטיגני של חיידקים, נגיפים, וטפילים זרים , קל יחסית לזיהוי על ידי התאים המאקרופגים ולימפוציטים מסוג T המעבירים את המסר ללימפוציטים מסוג  B, האמורים ליצור נוגדנים כנגד הפולש הלא רצוי. לעומת זאת, עדינים יותר הם השינויים האנטיגניים בקרומיות (ממברנות) תאי-גוף שהשתבשו, כיוון שהפכו סרטניים או הזדקנו ומתו, ואמורים להיות מזוהים על ידי תאי מערכת החיסון, להיבלע על ידם ולהיות מורחקים מהגוף.

אך נראה שלעתים מערכת החיסון נכשלת בזיהוי self כ-non-self, וכך רקמת גוף, שמערכת החיסון אמורה להיות סובלנית כלפיה (tolerant) מזוהה בטעות כרקמה זרה, ומותקפת וניזוקה על ידי נוגדנים ותאי-חיסון, שמנגנון הכרת וזיהוי ה"עצמי" (self) השתבש בהם. שיבוש זה עומד ביסודן של עשרות מחלות אוטואימוניות המוּכּרוֹת לנו כיום, כאשר רקמות הגוף עצמו "מותקפות על ידי כוחותינו".

נביא מספר דוגמאות למחלות אוטואימוניות:

1. Myasthenia gravis, המתבטאת בחולשת שרירים ומקורה בנוגדנים עצמיים המגיבים וחוסמים את הקולטנים לנוירוטרנסמיטור אצטילכולין המופרש במרווחים שבין תאי עצב ושריר (סינַאפּסוֹת). תגובת הנוגדנים משבשת את התקשרות אצטילכולין לקולטניו, ופוגעת בפעילות המוטורית של השרירים.

2. סוכרת נעורים (diabetes type 1), בה יש הרס נרחב של תאים ביתא בבלוטת הלבלב יוצרי ההורמון אינסולין. בנסיוב של חולי סוכרת נעורים נמצא נוגדנים הידועים כ-ICA המגיבים עם אותם תאים, אך לעתים נמצא גם נוגדנים עצמיים הנקשרים ומנטרלים את האינסולין עצמו, או נוגדנים הנקשרים לסמנים אנזימטיים בתאי ביתא כגון GAD ו-IA-2.  

3. אנמיה ממאירה (pernicious anemia), שעלולה להופיע על רקע יצירת נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבים שונים במסלול ויטמין B12 בקיבה ובמעי לפני ספיגתו בדם. כ-90% מהסובלים מאנמיה ממאירה מוצאים נוגדנים עצמיים לתאים הפרייאטלים (parietal cells) שהם תאים בקיבה המייצרים את IF או intrinsic factor, הנקשר לוויטמין B12 בעודו בקיבה. בחלק מהסובלים מאנמיה ממאירה מוצאים נוגדנים עצמיים ל-IF עצמו, ובחלקם מוצאים נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד הקולטן במעי הדק אליו נקשר הקומפלקס B12–IF, לפני ספיגתו במעי.

4. בּהֶקֶת (Vitiligo): מחלת עור עם חסר נרחב של הפיגמנט מֶלָנִין, כתוצאה מפגיעה על ידי נוגדנים עצמיים לתאים יוצרי הפיגמנט-מֶלָנוֹציטים.

5. מחלת גרייבס (Graves): המאופיינת על ידי פעילות-יתר של בלוטת התריס ויש בה לכאורה תגובת נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד הקולטנים להורמון TSH המפעיל את בלוטת התריס, ומגרה אותה לייצור הורמוני הבלוטה T3 ו-T4. כמו כן נמצא במחלת גרייבס נוגדנים עצמיים המגיבים כנגד החלבון טירוגלובין, המיוצר בבלוטת התריס ומשמש כקודמן (precursor) לשני הורמוני הבלוטה.

6. מחלת צליאק (כּרֶסֶת), המתבטאת באי-סבולת לחלבון גלוטן הנמצא בחיטה, באופן המעורר תגובה חיסונית הפוגעת ברפידת המעיים, וגורמת לספיגה לקויה של שומנים מהמזון, לתת-תזונה, לצואה שלשולית ונפיחות בטן. הגלוטן מכיל מרכיב חלבוני הידוע כגליאדין (gliadin), המתחמצן במעי ומגרה לימפוציטים T מסוג CD4, ואלה משרים תגובה חיסונית בה נוגדנים מסוג IgA מגיבים הן כנגד גליאדין, אך בעיקר כנגד האנזים Tg או טרנסגלוטמינאזה. אנזים זה חיוני לתהליכי התמיינות (דיפרנציאציה) תקינה של אפיתל המעי.

7. צמֶקֶת מרה ראשונית  (primary biliary cirrhosis), מחלה דלקתית של הכבד הנגרמת מחסימת זרימת המרה מחוץ לכבד.מדובר בנוגדנים עצמיים מסוג IgA המגיבים עם האנזים הנמצא במיטוכונדריה  והידוע כ-PDC-E2 או pyruvic dehydrogenase complex, וכאשר אנזים-נוגדן זה חודר לתאי האפיתל במרה נגרם להם נזק כבד.

8. מחלת הַשימוֹטוֹ, או תת-פעילות של בלוטת התריס, וייצור מועט של הורמון הבלוטה T4 או תירוקסין. מחלה זו נגרמת על ידי נוגדנים עצמיים המגיבים שני אנטיגנים בבלוטת התריס: TPO או תירואיד פראוקסידאזה, שהוא אנזים מפתח בבלוטת התריס המחמצן את החלבון תירוגלובולין כדי להפכו להורמונים T3 ו-T4 , וכן הם מגיבים כנגד החלבון תירוגלובין עצמו.

9. טרשת נפוצה (multiple sclerosis): מחלת של פגיעה במייאלין העוטף את שלוחות תאי העצב במערכת העצבים המרכזית. תסמיניה האופייניים בחולשת שרירים מתקדמת שאינה רציפה, העוברת משלב החמרה קצר (relapse) אחד למשנהו, כאשר אלה מופרדים על ידי תקופות רגיעה (remission) ארוכות. שנים רבות קיימת תיאוריה לפיה הדבקה סמויה בנגיף דמוי-חצבת, מגרה לתגובה אוטואימונית שכן הנוגדנים כנגד חלבוני הנגיף מזהים ומגיבים חלבונים הנמצאים בשכבת המייאלין, בשל הדמיון בהרכבם של חלבונים אלה עם חלבוני הנגיף. כך הוצע במרוצת השנים שהחלבון הבסיסי של מייאלין MBP או myelin basic protein הוא חלבון יעד לפגיעה של נוגדנים העצמיים.

10. "לוּפּוּס" ,זאבת ארגמנית רב-מערכתית או SLE, מחלה אוטואימונית המתבטאת בדלקת פרקים, גידים ורקמות חיבור, ומתאפיינת גם בפריחה עורית אופיינית בפנים, בצוואר ובחלק החזה העליון. לעתים מלווה בהצטברות נוזלים סביב הריאות, וסיבי הלב. קשרי הלימפה תפוחים, והטחול לעתים מוגדל. לעתים הפגיעה במערכת העצבים ובכליות. הממצא המעבדתי הוא המציאות נוגדנים עצמיים כנגד רכיבים של גרעין התא, ציטופלזמת התא וחומצות הגרעין. ב-99% מחולי לופּוס מוצאים נוגדנים ל-ANA או anti nuclear antibodies, ובעיקר ל-DNA דו-גדילי (ds-DNA). כן נמצא בלמעלה מ-99% מחולי לופּוס נוגדנים ל-Sm, וב-80% נוגדנים כנגד RNP (חלבון ריבונוקלארי). 

זו רק מדגם אקראי של עשר מחלות אוטואימוניות ידועות, אך יש עוד עשרות מפגעים כאלה, לא פחותים בחומרתם. למעשה היה זה הבקטריולוג הגרמני פאול אהרליך שטבע בסוף המאה ה-19 את המושג "אוֹטוֹאימוּניוּת", בה חזה כיצד מערכת החיסון תוקפת את רקמותיו העצמיות של האדם, אך קהילת האימונולוגים באותה לא נטתה לייחס לרעיון זה חשיבות יתרה.

אך בהדרגה נוכחו לדעת שאכן בטרשת נפוצה, סוכרת נעורים ודלקת פרקים שיגרונתית (ראומטואיד ארטריטיס), יש מעורבות של לימפוציטים T מסוג CD4, שברוב המקרים עסוקים דווקא בגיוס התגובה החיסונית של הגוף כנגד פולשים זרים.

מחקר של ימינו אלה, הצליח לזהות תאים שתפקידם הייחודי הוא לחסום כל תגובה חיסונית שגויה, ואלה ידועים כתאי T "מפקחים" או regulatory T cells, ולהלן RTC, שהם למעשה תת-קבוצה של תאי CD4, ותפקידם לשמור על הרמוניה בין מערכת החיסון לפונדקאי. בהדרגה הלכו האימונולוגים והשתכנעו שתאים אחרונים אלה חשובים לא רק בדיכוי התגובה החיסונית העצמית, אלא גם משפיעים על התגובה החיסונית המתבקשת כנגד פולשים מדביקים, תאי סרטן, ואיברים מושתלים מתורמים זרים, וכן הם מגיבים בנשים הרות כנגד העובר הנושא גם את זהותו האנטיגנית "הזרה" של האב.

כמו האימונולוגים בתקופתו של אהרליך, רבים כיום היו נתקפים אימה לעצם המחשבה שללא כל קשר לדרגת הבריאות שלנו, עדיין גופנו טומן בחובו תאים הרסניים של מערכת החיסון שבאופן פוטנציאלי מסוגלים להשרות מחלה אוטואימונית. ניתן בקלות להדגים נוכחותה המתמדת של "חרב דֶמוֹקְלֶס חיסונית" מעל ראשנו: אם למשל מזריקים לעכבר חלבונים שמקורם במערכת העצבים המרכזית שלו עצמו, בתוספת של חומר המגרה את מערכת החיסון הידוע כ-adjuvant, מתחוללת תגובה חיסונית הרסנית: בדומה לטרשת נפוצה, תאי T מתקיפים את מוח העכבר המחוסן ואת נוזל השדרה שלו.

נראה שגם בבני-אדם קיימת הסכנה של תגובה עצמית זו של מערכת החיסון קיימת, כפי שניתן למצוא במבחנה, בתגובה נמרצת של תאי T של אדם כאשר מביאים אותם במגע עם דגימות מרקמות הגוף שלו עצמו.

אם אמנם הסכנה לתגובה עצמית זו של לימפוציטים מסוג T עם רקמות עצמיות היא כה מוחשית, מעלים החוקרים את השאלה המתבקשת: כיצד איפה לא מוטרדים בעלי לחיים והאדם בתוכם ממחלה אוטואימונית בשכיחות הרבה משמעותית יותר ממה שאנו מכירים בפועל? במלים אחרות, כיצד מבחינה מערכת החיסון בין חיידקים פולשים לבין רקמות האדם עצמו. נמצא שכדי להשיג סבילות-עצמית

(self  tolerance) כלפי ה"עצמי" מגייסת מערכת החיסון מספר אמצעי זהירות. ההגנה הראשונה, לפחות באשר למעורבותם של תאי T, מתרחשת בבלוטת התימוס (הֶרֶת) הממוקמת בקדמת החזה מעל הלב. בתימוס תאי T בלתי-בשלים עוברים את "סדנת החינוך" ובה הם מתוכנתים לא להגיב בחוזקה וממילא לגרום נזק לרקמות הגוף עצמו.

כיצד מתבצע תִכְנוּת זה? זהו תהליך בו מורחקים כל תאי T שמגיבים עם אנטיגנים עצמיים, דהיינו מושמדים בתהליך הידוע כאפּופּטוֹזיס כל אותם תאים הנקשרים בזיקה גבוהה לקומפלקס אנטיגני הידוע כ-MHC I, המזדקר מהממברנה של כל אחד מתאי הגוף (פרט לכדוריות הדם האדומות), ותפקידו להציג בפני תאי T סייעים (helper T cells), ולהכיר להם אנטיגנים תוך-תאיים. כלומר בתהליך מיון (selection) זה, אותם תאי T שמגיבים עם אנטיגנים עצמיים בזיקה גבוהה מדי, גורלם נגזר למות, וכך כ-95% מתאי T העוּבּרִיים מתים בתימוס, ורק מקצת התאים השורדים מגיעים למערכת הלימפה והם נחשבים ל"סובלניים" (tolerant).

אך מסתבר שגם מערכת מתוחכמת כמו מערכת החיסון אינה מושלמת, ועובדה היא שמספר קטן של תאי T בעלי פוטנציאל של פגיעה עצמית מסתנן לזרם הדם ומשם למערכת הלימפה, והם יהוו בעתיד את מקור הרעה אם אמנם תהיה התרחשות של תגובה אוטואימונית. תאי T שהצליחו להתחמק ממנגנוני המיון, הם  תאים שלא נחשפו לאנטיגןMHC I , או שרמת האחרון הייתה נמוכה מדי ולא היה בו כדי לשפעל את תאי T. ייתכן, אגב שמסיבות שונות האנטיגן MHC I היה חבוי בממברנה (cryptic) ותאי T שלא נחשפו לו מכונים "נבערים" (ignorant), ואלה התחמקו מתהליך המיון והברירה בתימוס והגיעו למערכת הלימפה ההיקפית.

מעניין לציין שחלק מרקמות הגוף, כולל המוח ונוזל השדרה, מוסתרים מפני תאי החיסון ה"מפטרלים" בדם ובלימפה בשל מיעוט או אף מחסור בכלי דם ולימפה החודרים עמוק לתוך מערכת העצבים המרכזית. יחד עם זאת, בידודן של רקמות עצביות אלה אינו מוחלט, ולעתים כמו למשל בעת שנגרם נזק למערכת העצבים, תאי מערכת החיסון בעלי כושר של תגובה כנגד אנטיגנים עצמיים, יכולים למצוא דרכם לתוך מערכת העצבים. 

אך אנו מבקשים להקדיש דברים ומחשבה לאותם תאי T "מפקחים" (regulatory T cells או RTC), שתפקידן הוא אולי החיוני ביותר בריסון פעילותם של מרכיבי מערכת החיסון. רובם של תאי RTC אלה אם לא כולם, לומדים את "תפקידם" באותו שלב קצר של "סדרת החינוך" בבלוטת התימוס, ויוצאים לפעילותם במרחבי הגוף, ועל כך נרחיב במאמר ההמשך. 

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע