כיצד מפרשים תוצאה של המוגלובין-A1C במקרה פרטני: שיקולים בהבנת מדד חשוב זה בסוכרת, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדדי מעבדה במקרים של מאושפזים, אך לא פחות מכך במקרים של בדיקות שגרה
אלקטיביות, משיגים את המטרה רק כאשר ההתייחסות והבחינה שלהם, היא מעמיקה, מושכלת
ולוקחת בחשבון גורמים שונים שיכולים להשפיע על מדדים אלה. וכך גם פני הדברים
כשמדובר בבדיקה המודרנית יחסית של המוגלובין-מסוכרר או glycated
hemoglobin הידועה בציבור כ-המוגלובין A1C.

עיקרון הגליקציה:
סכרור (glycation) של חלבונים הוא תהליך שכיח, ובמקרה של
המוגלובין מתרחשת ריאקציה לא-אנזימטית בין גלוקוזה לבין הקצה ה-N טרמינאלי של שרשרת β של המוגלובין..כאשר רמות גלוקוזה בדם גבוהות,
נקשרות מולקולות הסוכר להמוגלובין התוך-תאי, באופן שאחוז החלבון המסוכרר גבוה
מהאחוז המקובל ברמות סוכר תקינות. באופן טבעי לאחר ארוחה עתירת פחמימות, רמת
הגליקציה של המוגולבין גדֵלה.

כאשר מולקולת החלבון המוגלובין עוברת גליקציה, הסוכר נותר קשור אליה
באופן בלתי הפיך. הצטברות של מולקולות מסוכררות של המוגלובין בתוך כדוריות הדם
האדומות, משקפת את רמתו הממוצעת של הסוכר בפלזמה, לה נחשפת כדורית הדם האדומה
במהלך מחזור חייה שאורכו הממוצע כ-120 יום.
לכן מדידת A1C מאששת את יעילות הטיפול וההקפדה של חולי
סוכרת על רמת גלוקוזה בדמם, על ידי ניטור רמת גלוקוזה לתקופות ממושכות יותר,
בהשוואה לרמות הסוכר הנמדדות באופן ישיר פעמים אחדות מדי יום.

יש גרסאות שונות באשר לפרק הזמן האמיתי שרמת הסוכר הממוצעת לאורכו
מיוצגת על ידי תוצאת מדידה של A1C.
הנחה רווחת היא שרמת A1C פרופורציונית לרמת הסוכר
הממוצעת בדם לאורך תקופה של 4 שבועות עד 3 חודשים. חוקרים אחדים קובעים שרמת A1C משקפת למעשה רק את רמת גלוקוזה בדם ב-2-4 השבועות האחרונים טרם
ביצוע הבדיקה.
הנחה זו מבוססת גם על נתונים מהעשייה הטיפולית המראים שרמת A1C השתפרה באופן משמעותי כבר
לאחר 20 יום מרגע שהחל טיפול תרופתי אינטנסיבי להפחתת רמת גלוקוזה בחולי סוכרת.

שינויים גדולים ברמות גלוקוזה בפלזמה בחודש האחרון לפני מדידת A1C יבואו לביטוי באחוז הנמדד של A1C, אם כי מדד זה לא יבטא
שינויים זמניים בולטים ברמות הסוכר. למרות שתוצאת A1C מייצגת שינויים ארוכי
טווח ברמת גלוקוזה, יש לרמות סוכר זה ב-30 הימים האחרונים טרם הבדיקה, השפעה ניכרת
יותר על תוצאת A1C, מאשר רמות הסוכר בטווחי
זמן קודמים יותר, דהיינו 2-3 חודשים לפני הבדיקה.
מומלץ שחולי סוכרת יבצעו את הבדיקה אחת ל-3 חודשים, כדי לקבוע אם רמות גלוקוזה בדם
אכן השיגו את יעד רמת הסוכר המומלץ. לאלה מהם עם רמה מאוזנת של סוכר, מומלץ לבצע
את הבדיקה לפחות פעמיים מדי שנה. אחד היתרונות של מדידת A1C על פני מדידת רמת גלוקוזה
בדם, הוא בכך שאין צורך שהבדיקה תתבצע בצום, ולכן דם יכול להילקח בכל שעה משך
היום.

 טבלת המרה של ערכי המוגלובין A1C לערכי רמות גלוקוזה בנסיוב

מקור: איגוד הסוכרת האמריקני (ADA), ב- Diabetes care משנת 2100.

eAG (estimated average glucose) (mg/dL)		HbA1c (%)
97 (76–120)		5
126 (100–152)		6
154 (123–185)		7
183 (147–217)		8
212 (170–249)		9
240 (193–282)		10
269 (217–314)		11
298 (240–347)		12
326 (260–380)		13
355 (290–410)		14
384 (310–440)		15
413 (330–480)		16
441 (460–510)		17
470 (380–540)		18
499 (410-570)		19

פענוח תוצאות הבדיקה:
ברוב המעבדות התחום הנורמאלי של A1C הוא 4.5-5.9%, אם כי יש
מעבדות המציבות את תחום הנורמה בין 4.0-5.6%.
על פי המעבדות הנוקטות בגישה היותר שמרנית, רמת A1C שמתחת 5.7% נחשבת תקינה,
ולאילו רמת A1C בתחום שבין 5.7-6.4% מזהירה מפני סיכון
מוגבר של סוכרת, ולפיהן רמת A1C שמעל ל 6.5% כבר מעידה על
סוכרת.
בעבר בדיקת A1C לא הומלצה לאבחון של קדם-סוכרת ושל סוכרת type 2, בגלל ערכות המדידה המסחריות הרבות שהציפו את השוק, והפיקו תוצאות
עם שוֹנוּת רחבה. אך מאמצע שנות ה-90 חל שיפור ניכר בדיוק של ערכות אלה.

בחולי סוכרת עם הקפדה לקויה על רמות הסוכר, רמת A1C יכולה להגיע לרמה שמעל
8.0%, כאשר בחולי סוכרת עם הקפדה טובה על רמת הסוכר, ניתן לשמור את A1C מתחת ל-7%. ה-ADA ממליץ כעת לחולי סוכרת על
שמירת A1C מתחת ל-7.0%, בה בשעה שאיגודים רפואיים
אחרים כמו ה- American Association of Clinical
Endocrinologists וה-International Diabetes Federation ממליצים על יעד שמתחת
ל-6.5%. מחקרים מראים שירידה של 1% ברמת A1C, מפחיתה ב-10% את הסיכון
לסיבוכים מיקרו-וסקולאריים.

סקירה של הניסויים הקליניים רחבי ההיקף הידועים כ-UKPDS, ,ACCORD ADVANCE ו-VADT, הביאה להערכה שהסיכונים
להתרחשות הסיבוכים העיקריים של סוכרת כגון רטינופתיה, נוירופתיה היקפית, נפרופתיה
ומחלה מאקרו-וסקולארית, פוחתים ב-3% עם כל ירידה של 0.16% ב-A1C. יחד עם זאת, מחקרים
עדכניים מצביעים על כך שבמקרים מסוימים של חולי סוכרת, ירידה מאולצת לערכי A1C שמתחת ל-7.0%, יתרונותיהה המצופים קטנים יחסית, והניסיון
האינטנסיבי להישאר בתחום A1C שמתחת ל-7.0%, עלול לגרום
לשיעור מוגבר של תרחישי היפוגליקמיה.

תוצאות מדידת רמת A1C יכולות להשתנות בתלות
בשיטה האנליטית, בגיל הנבדק, ובשוֹנוּת הביולוגית בין נבדקים. שני נבדקים עם אותה
רמה ממוצעת של גלוקוזה בדמם, יכולים לתת תוצאות A1C השונות זו מזו ב- 3 אחוזי
A1C, כאשר התוצאות עלולות להיות מושפעות במצבי
איבוד דם מסיבות שונות, כמו לאחר פעולה כירורגית, כתוצאה מעירויי דם, כתוצאה
מאנמיה, או כתוצאה מהרס מוגבר של אריתרוציטים לדוגמה במקרים של חסר האנזים G6PD. גם מחלות כבד או כליה כרוניות, רמה גבוהה של כולסטרול, צריכה של
ויטמינים C ו-E במינון גבוה, או טיפול
באריתרופויטין ישפיעו על תוצאת A1C.

משמעות בדיקת A1C בתקופת הריון:
בדיקת A1C יכולה להתבצע בביקור הראשון אצל רופא עם
תחילת ההיריון, כדי להיווכח האם האישה ההרה עם גורמי סיכון ידועים, לא סבלה מסוכרת
בלתי מאובחנת טרם התחלת ההיריון. לאחר מכן, מומלצות הבדיקות הסטנדרטיות לרמת
גלוקוזה לאבחון קדם-סוכרת או סוכרת type 2, כגון מדידת סוכר בצום  והעמסת סוכר לאבחון סוכרת הריון. לאחר הלידה,
נשים בהם אובחנה סוכרת הריון אמורות להיבדק לאפשרות של סוכרת עיקשת, ולצורך כך יש
לבצע בדיקות של רמת סוכר בצום משך 12 שבועות לאחר הלידה, ולא בדיקות לרמת A1C. זאת כיוון שבדיקת A1C עלולה להיות בלתי אמינה
לאבחון סוכרת או לניטור שלה במצבים כמו הריון.

מגבלות לבדיקת A1C:
כאשר תוצאת בדיקת A1C אינה תואמת באופן בולט את
תוצאת מדידת רמת גלוקוזה בדם בצום, יש להניח שקיימת השפעה של גורמים ערפילניים
שונים. מדידת רמת A1C אינה ראויה במקרים בהם יש
שינוי משמעותי בדיאטה או בטיפול התרופתי של חולי סוכרת במהלך 6 השבועות קודם
לבדיקה.
בנוסף, נבדקים שעברו לאחרונה אירוע בו היה איבוד דם ניכר, אלה עם אנמיה המוליטית,
או עם וריאנט גנטי של המוגלובין (המוגלובינופתיה) דוגמת אנמיה חרמשית (sickle cell disease), תלסמיה או אחרת, או אלה שתרמו דם במהלך השבועות
האחרונים או קבלו עירוי דם, אינם מתאימים למדידת A1C.

במקרים של אנמיה המוליטית על רקע אוטו-אימוני, יש קושי בביצוע בדיקת A1C, אם כי ניתן להתגבר על הבעיה על ידי מתן פרדניסולון. במקרים אלה
ניתן לבצע את בדיקת פרוקטוזאמין (fructosamine) המשקפת למעשה את הגליקציה
של החלבון אלבומין על ידי גלוקוזה, אלא שבדיקת פרוטוזאמין משקפת רק את הממוצע של
רמות גלוקוזה בדם לקופה של 2-3 שבועות קודם הבדיקה, כיוון שתקופת מחצית החיים של
אלבומין בדם היא רק 19 יום.
מעניין לציין שדווקא באלה הסובלים מאנמיה על רקע של רמת ברזל נמוכה, תתקבל תוצאה
מוגברת-כזובה של A1C, כפי שמראה מחקרם של Ford וחב' שהתפרסם בשנת 2011 ב J. Diabetes.

נמשיך ונדון במאמר ההמשך בנושא של אמינות ומשמעות הבדיקה של
המוגלובין-A1C.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.