כיצד מפרשים תוצאה של המוגלובין-A1C במקרה פרטני: שיקולים בהבנת מדד חשוב זה בסוכרת, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, 
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

נביא כאן פרשת מקרה של חולה מבוגר הידוע
כחולה בסוכרת type 2 המגיע לקליניקה לבקש סיוע
במצבו.
הוא אובחן כלוקה בסוכרת זו בגיל מבוגר יחסית, לפני כשנה וחצי, בהסתמך על בדיקת דם שגרתית
שגלתה רמת גלוקוזה בדם של 200 מיליגרם/ד"ל, ונרשמה לו אז תרופת metformin כמקובל.
12 חודשים לאחר מכן הופסק מתן metformin,
כאשר רמת ההמוגלובין-A1C נקבעה כ-6.4%. לאיש הייתה
היסטוריה של  יתר לחץ-דם, הרחקה ניתוחית של
כיס המרה וספרוציטוזיס תורשתית הגורמת לאנמיה המוליטית, המאופיינת בתאי דם
אדומים שצורתם כדורית, במקום פחוסה, ולכן נוטים יותר להמוליזה.
בספרוציטוזיס תורשתית, מתקצר זמן החיים של התאים מכ-120 ימים בממוצע לכ-30 ימים.

התרופות שאיש זה נטל לאחרונה כללו אספירין,
atorvastatin, וליזינופריל, תרופה השייכת לקבוצת התרופות
המעכבות את האנזים ACE, משמשת לטיפול בחולים עם
לחץ דם גבוה, וכן בחולים הסובלים מאי ספיקת לב.
מטופל זה היה בפירוש כבד משקל עם מסת גוף (BMI)
של 38.0 ק"ג/מ2 (כאשר כל תוצאת BMI  שמעל 25.0 נחשבת לעודף משקל).
לחץ דמו העדכני עמד על 126/64 מ"מ כספית, והבדיקה גופנית פורשה כתקינה.
בביקור זה האיש מדווח על השתנה מרובה (polyuria) ועל שתיית-יתר (polydipsia). בדיקת דם עצמונית שביצע האיש בנטילת טיפת
דם מהאצבע הדגימה באופן  אחיד תוצאות רמת
גלוקוזה הגבוהות מ-350 מיליגרם/ד"ל, תוצאות שהן בהחלט מוגברות ביותר.

בוצעה לאדם זה בדיקת מעבדה שכללה ספירת דם
מלאה (CBC), ואלה היו עיקרי תוצאות
בדיקה זו:
רמת המוגלובין 13.3 גרם/ד"ל (תחום הנורמה 13.5-17.5) כלומר חסר קל של
המוגלובין.

MCV  או
נפח ממוצע של אריתרוציטים -95.5 ממ"ק (תחום הנורמה 81.2-95.1) כלמר נפח כדורית
מעט מוגבר.

המטוקריט -36%, (תחום הנורמה 38.8-50.0)
כלומר חסר קל מאוד של כדוריות אדומות.

מספר אריתרוציטים-3.77 מיליונים
למיקרוליטר, (תחום הנורמה 4.32-5.72) כלומר אנמיה קלה.

רטיקולוציטים -7.84%, (תחום הנורמה
0.77-2.36) כלומר עלייה ניכרת באריתרוציטים לא בשלים.

ספירת טסיות הדם (תרומבוציטים) 140,000
למיקרוליטר (תחום נורמה 150-450 אלף) כלומר חסר קל בטסיות הדם.

ספירת כדוריות דם לבנות-10,400 למיקרוליטר
(רמת הנורמה 3,500-10,500).

רמת גלוקוזה בצום-379 מיליגרם/ד"ל
(רמת הנורמה 70-100) כלומר היפרגליקמיה משמעותית ביותר.   

המוגלובין A1C-6.9% (תחום הנורמה 4.0-6.0)., כלומר רמת
גלוקוזה מוגברת.

לפני הרופא המטפל באיש זה עומדות 4
אפשרויות מבחינת פירוש מצבו:
א) ערך המוגלובין A1C מדויק יותר מערך בדיקת
רמת גלוקוזה.  
ב) למטופל זה אין סוכרת type 2 .
ג) סוכרת type 2 שלו נמצאת באיזון.
ד) סוכרת type 2 של איש זה אינה מאוזנת.
התשובה הנכונה היא התשובה הרביעית: האיש סובל מסוכרת type 2 שאינה מאוזנת.

במטופל הספציפי הזה, מדד המוגלובין A1C אינו אמין להערכת רמת גלוקוזה, כיוון
שהתנאים המשפיעים על מחזור החיים של הכדוריות האדומות כגון המחלה הספציפית של
ספרוציטוזיס תורשתית, משפיעים על תוצאות מדד המוגלובין A1C.
לאיש זה יש סוכרת בלתי מאוזנת כפי שהדבר בא לביטוי ברמה המאוד גבוהה של גלוקוזה
בדמו.

מאפייני בדיקת המוגלובין A1C:
הסף האבחוני של סוכרת מבחינת מדד המוגלובין
A1C הוא 6.5%, שקיבל אישור במטה-אנליזה DETECT-2 בו נכללו 12 מחקרים שערכו ב-9 מדינות, וכללו
במקובץ 47,364 משתתפים.
מסקנות מחקר זה קבעה רגישות של 86% וספציפיות של 86% לסף תוצאת 6.3% של המוגלובין A1C לגילוי רטינופתיה תולדת-סוכרת. המטרה  התנהלות נכונה במחלת הסוכרת היא לשמור על רמת
המוגלובין-A1C  שמתחת 7.0%, כדי להפחית למינימום את הסיבוכים מהיפר-גליקמיה כרונית.
ישנם מספר גורמים שיכולים לשנות את ערכו של A1C, כאשר אחד הגורמים הוא השוני במשך החיים של
הכדוריות האדומות.  כאשר אורך חיי הכדורית
האדומה מתארך (כתוצאה לדוגמה מכריתת הטחול), גדל ערך המוגלובין-A1C, כתוצאה מהארכת משך החשיפה לגליקציה של
המוגלובין. היפוכו של דבר, כאשר אורך חיים הכדורית מתקצר(כתוצאה לדוגמה במצב של
אנמיה המוליטית), קטֵן הערך של המוגלובין-A1C
ככן מתקצר משך החשיפה של האריתרוציט לצורך הגליקציה.

בדומה, מצבים המפחיתים את יצירת
האריתרוציטים (אריתרופּויאזיס) כמו לדוגמה באנמיה על רקע של חסר ברזל, מגדילים את
ממוצע הגיל של האריתרוציטים, מה שמגדיל את תוצאת המוגלובין-A1C.

מספר מחלות כליה יכולות אף הן להגדיל את הגליקציה של המוגלובין, דרך מנגנון של פּראוקסידציה
על ידי ליפידים, וכן על ידי הארכת חיי הכדוריות האדומות המוגלובין כתוצאה מרמות
נמוכות של אריתרופּויאטין, הגורמות להעלאות כוזבות ברמת המוגלובין-A1C  (על
פי Gallagher וחב' ב-Journal of Diabetes משנת 2009).
גם רמות גבוהות במיוחד  של טריגליצרידים
כמו גם אלכוהוליזם כרוני עלולים להפריע לבדיקת המוגלובין-A1C.
כידוע ישנן צורות וריאנטים שונים של המוגלובין 
דוגמת HbS, שעלולות להביא לתוצאות
לא מדויקות של בדיקה זו, ואכן תכנית 
הסטנדרטיזציה הלאומית  של המוגלובין
מסוכרר (NGSP) פרסמה בספטמבר 2015 באתר
שלה את המבדקים השכיחים ביותר למדידת A1C,
ואת מידת ההשפעה על תוצאות מבדקים אלה של וריאנטים של המוגלובין  (http://www.ngsp.org/undex.asp.).

ישנם כמובן גם הבדלים אינדיבידואליים ברמות
A1C, שלא ניתן לייחס אותם לערכי רמות גלוקוזה
בדם. הבדלים אלה נמצאו כרוכים עם המצב של נפרופתיה סוכרתית.
ישנם גם גורמים תורשתיים המשפיעים על רמת הגליקציה של המוגלובין, מה שמרמז לכך שישנם
גנים שיכולים להשפיע על הגליקציה של המוגלובין או על אורך חיי הכדורית (Rodriguez-Segade וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2011).

כיצד נתוני המקרה שלפנינו השפיעו על רמת
המוגלובין-A1C שלו?
התצפיות העיקריות במקרה שלפנינו היו התסמינים
הקליניים של הנבדק  ואי ההתאמה בין רמת
גלוקוזה המאוד גבוהה שנמדדה אצלו, לבין תוצאת המוגלובין-A1C המוגברת רק באופן מתון ביותר.
ההיפר-גליקמיה הכרונית שלו עם ערכי גלוקוזה שמעל 350 מיליגרם/ד"ל, היו צריכים
לבוא לביטוי בתוצאת A1C של 13% בערך. רמת A1C שנמצאה אצלו (6.9%) צריכה לשקף רמת גלוקוזה
של 151 מיליגרם/ד"ל, ולא הייתה צריכה לגרום לשתייה מרובה ולהשתנה מרובה.
שני התסמינים האחרונים של צמא מתמיד ושתייה מרובה, וכתוצאה ממנה שם מתן שתן
בכמויות גדולות, מופיעים באופן אופייני כאשר רמות גלוקוזה הם מעל 200
מיליגרם/ד"ל (על פי Rave
וחב' ב- Nephrology
Dialysis & Transplantation  משנת 2006).

המטופל שלפנינו סבל מספרוציטוזיס תורשתית,
הכרוכה בהמוליזה.
תרחיש זה מתאפיין על ידי אריתרוציטים שאינם תקינים עם אורך חיים מקוצר המפחית את
הערך המתקבל של המוגלובין-A1C.
לכן מתברר בדיעבד שלא הייתה כל הצדקה להפסיק אצלו בשעתו את השימוש ב-metformin, שכן תוצאות A1C של 6.4% שנמדדו אצלו בשעתו, לא שקפו במדויק
את המצב הכרוני של היפרגליקמיה שלו.

מהן שיטות אבחוניות חלופיות של רמת סוכר
בדם?
השיטה של המוגלובין-A1C מועדפת על פני שיטות אחרות להערכת ההקפדה
והשמירה על רמות גלוקוזה רצויות בדם, כיוון שהיא משקפת את הרמה הממוצעת של רמת
גלוקוזה במהלך 2-3 חודשים לפני ביצוע הבדיקה שהוא בערך אורך חיים ממוצע של
הכדוריות האדומות.
לצורך האנליזה של בקרת רמת הסוכר לתקופות קצרות יותר (כמו במצבים של סוכרת הריון),
ניתן להשתמש בשיטה אחרת של בחינת הגליקציה של חלבונים בדם שאורך חייהם קצר יותר
דוגמת אלבומין שתקופת מחצית החיים שלו בדם היא של 19 יום, או בתחום שבין 14-21
יום. לצורך זה ניתן לבצע בדיקת fructosamine,
הטובה להערכת  ההקפדה על רמת גלוקוזה
בתקופה של 2-3 שבועות לפני ביצוע הבדיקה.
פרט לכך מדידת הגליקציה של אלבומין, אינה מושפעת מאי סדירויות בחלבוני הדם (כמו
לדוגמה במצב של תסמונת נפרוטית עם רמת חלבונים נמוכה בדם (Koga ו-Kasayama
ב-Endocrinology
Journal
משנת 2010).

כיצד נפתר מקרהו של המטופל שלפנינו?
האיש עבר בדיקת
פרוקטוזאמין, ונמצא לו ערך גבוה במיוחד של 544 מיקרומול'/ליטר (כאשר תחום הנורמה
של פרוקטוזאמין הוא 200-285 מיקרומול'/ליטר).
התחילו אצלו טיפול בהזרקות אינסולין פעמיים ביום, ו-6 חודשים לאחר מכן רמת גלוקוזה
ממוצעת בדמו עמדה על 130 מיליגרם/ד"ל.

נסכם בטבלה בה יוצגו המצבים המשנים רמות
המוגלובין-A1C בלי קשר לדרגת הגליקמיה
של הנבדק:

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.