כיצד מעריכים תוצאות חריגות של בדיקות לתפקודי כבד, אחד האתגרים העומדים בפני הרופא המטפל
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז הרפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה , אוניברסיטת תל-אביב.
הפירוש האמיתי של תוצאות חריגות של בדיקות לתפקודי כבד, הוא אחד האתגרים העומדים בפני הרופא המטפל בשגרת העשייה הרפואית. אתגר זה הפך עוד יותר ממשי בשנים האחרונות, עם הכנסתם של פרופילים עתירי-בדיקות המתבצעים במעבדה הקלינית-אוטומטית המודרנית, המספקים תוצאות רבות, לעתים יתר על הנדרש. לא כל הנבדקים אצלם מתקבלת תוצאה חריגה אחת ואולי שתיים בשפע בדיקות אלה, יכולים להיחשב ככאלה עם מחלת כבד. לכן כדאי לשוב ולדון בכובד ראש במשמעות האמיתית של בדיקות אלה.
נתחיל ברענון קל של ציון הבדיקות השכיחות של תפקוד הכבד וערכי הנורמה שלהם:
1. ALT או גם sGPT, ידוע כ-alanine transaminse והוא תקין בתחום שבין 0-45 יחידות לליטר.
2. AST או גם sGOT, ידוע כ-aspartate transaminase והוא תקין בתחום שבין 0-35 יחידות לליטר.
3. פוספטאזה בסיסית (alkaline phosphatase), תקין בתחום שבין 30-120 יחידות לליטר.
4. gamma GT או gamma glutamyl transferase, תקין בתחום שבין 0-30 יחידות לליטר.
5. בילירובין (bilirubin), תקין בתחום שבין 0.1-1.1 מיליגרם לדציליטר.
6. זמן פרותרומבין, PT, בין 10.9 ל-12.5 שניות.
7. אלבומין (albumin), 3.8 עד
מדדים אלה משקפים תפקודים שונים של הכבד, אם כי לעתים הרופא יתעניין בבדיקות נוספות כגון בדיקות סרולוגיות לאבחון הפאטיטיס, רמות ברזל ונחושת, רמת החלבון אלפא-1-אנטי-טריפסין ועוד.
האנזימים הנמדדים, ALT ו-AST המוכרים כטרנסאמינזות, וכן פוספטאזה בסיסית וגאמה גלוטמיל טרנספראזה, בדרך מוגברים במחלת כבד אך חלק מאנזימים אלה בעיקר פוספטאזה בסיסית, נמצאים גם ברקמות אחרות, ובהיותם מוגברים הם עלולים לשקף פתולוגיה לאו דווקא של הכבד.
כאשר אחת מהמדידות הללו מתקבלת מוגברת בנבדק ללא תסמינים קליניים איזה שהם, בבדיקת שגרה או בדיקת סקר, ראוי לחזור על הבדיקה, לבדוק את הדירוּתה. שיקולים אחרים שהרופא ירצה להפעיל בתחקור הנבדק הם מידת הצריכה של אלכוהול, גורמי סיכון לדלקת נגיפית של הכבד כגון צריכת סמים בהזרקה תוך-ורידית, מתירנות מינית או יחסים הומוסקסואליים, ביצוע קעקוע בעת האחרונה, ניקוב העור למטרת piercing, עירוי דם או תוצריו לאחרונה, וכמובן שימוש קבוע או זמני בתרופות שונות, צריכת צמחי מרפא או רפואה אלטרנטיבית, שהייה לאחרונה במדינה מתפתחת, וכן חשיפה תעסוקתית לרעלים שונים, כל אלה עלולים לבוא לביטוי בהגברת תפקודי הכבד ותוצאות חריגות בחלק מהמדדים שהוזכרו.
בילירובין-תרכובת אורגנית זו נוצרת כאשר כדוריות דם אדומות מזדקנות מתמוססות והמרכיב העיקרי של החלבון המוגלובין שבכדוריות אלה, האחראי לקישור חמצן, הידוע כ-haem מתפרק. בילירובין מהווה גם חלק מהחלבונים האחראים לחמצון והידועים כציטוכרומים.
מולקולת ה-haem המתפרקת עוברת במספר שלבים הפיכה לבילירובין, כאשר התהליך מתבצעת במה שקרוי המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית בטחול ובמח העצם.
הבילירובין הנוצר נקרא בילירובין בלתי מצומד (unconjugated) נישא אל הכבד בהיותו קשור באופן רופף לחלבון אלבומין, כאשר בילירובין זה שאינו מסיס במים אינו יכול להיות מופרש בשתן. בתאי הכבד הוא נקשר אל חומצה גלוקורונית, מה שהופך אותו למסיס במים, ומאפשר את הפרשתו לכיס המרה, שהיא מדיום מימי, וכמובן בשתן. הבילירובין הקשור לחומצה גלוקורונית נקרא בילירובין מצומד (Conjugated bilirubin) וגם ידוע כבילירובין ישיר (direct bilirubin).
נוזל המרה, המיוצר על ידי תאי הכבד, זורם ברשת של צינורות מרה המצויים בינות לתאי הכבד אל כיס המרה ומשם אל צינור המרה הראשי. צינור זה מתחבר אל התריסריון, שהוא החלק העליון של המעי הדק.
חיידקי המעי מפרקים את הבילירובין המצומד לתרכובת הידועות כ-urobilinogen, כאשר חלק ממנה נספג במעי ומופרש בהמשך בשתן, או שהיא מופרשת על ידי הכבד לתוך צינור העיכול. השאר מופרש בצואה כפיגמנט הידוע כ-stercobilinogen, והוא שמקנה לצואה את צבעה החום.
בילירובין בדם באופן נורמאלי נמצא בדרך כלל בצורתו הבלתי מצומדת, מה שמשקף את שיווי המשקל בין יצירתו והפרשתו המערכת הכבד-מרה. ייצור בילירובין גדל במצבים של תמס-דם, המוליזה, במצבים של תהליך בלתי יעיל של יצירת כדוריות אדומות (erythropoiesis), או מצבים של שטפי דם דוגמה המאטומה. בכל המצבים הללו הבילירובין בצורתו הבלתי-מצומדת, ולעומת זאת מצבים של רמת יתר של בילירובין-מצומד, באופן אופייני מתרחשים במחלה פרנכימטית של הכבד, או במחלה חסימתית של דרכי המרה.
רמת-יתר של בילירובין בלתי מצומד-unconjugated hyperbilirubinemia: ידוע גם כבילירובין בלתי ישיר יכול להוות עד 85% מסך הבילירובין (total bilirubin) בדם, או כ-0.7 מיליגרם לדציליטר. רמה מוגברת של בילירובין בלתי ישיר, תופיע בדם בייצור מוגבר של בילירובין, או בפגם בהגעת הבילירובין לכבד וקליטתו שם או בצימוד של בילירובין לחומצה גלוקורונית.
רמת-יתר כתוצאה מייצור-יתר של בילירובין נמצא כאמור בהמוליזה מוגברת של כדוריות אדומות, במצבים בהם יש פגיעה ביצירת כדוריות אדומות, במצבים של עירויי דם, או במצבים של ספיגה כתוצאה מהמאטומות.
ירידה בקליטת בילירובין בכבד יכולה להתרחש לעתים כתוצאה מהשפעת תרופות דוגמת rifampicin וכן בתסמונת Gilbert. בתסמונת שפירה זו יחסית שכיחה זו, שאינה מחייבת כל טיפול ואין לה למעשה משמעות קלינית, אנו מוצאים בדם רמת-יתר של בילירובין לא מצומד, שבולטת עוד יותר לאחר צום.
רמת יתר של בילירובין לא מצומד בדם כתוצאה מפגם בצימוד (conjugation) בכבד מוצאים גם בתסמונת Gilbert, בצהבת פיסיולוגית של היילוד, וכן בתסמונת Crigler-Najjar. מצב אחרון הוא זה של עליה ברמת בילירובין ישיר או מצומד בדם, כמו בתסמונות Rotor ו-Dubin-Johnson.
מצב נדיר ויוצא דופן של רמות גבוהות ביותר של בילירובין בלתי ישיר או בלתי מצומד בדם נמצא במחלת .Wilson במצב האחרון, כיוון שיש שחרור של נחושת בזרם הדם, בשל חסר החלבון קושר הנחושת צרולופלסמין, ומצב זה גורם להמוליזה מוגברת, והרס כדוריות אדומות זה יגרום להגברת רמת הבילירובין הבלתי מצומד לרמות גבוהות ביותר של עד 20 מיליגרם לדציליטר ומעלה.
רמת-יתר של בילירובין מצומד – conjugated hyperbilirubinemia : יכולים להיות מצבים תורשתיים מוּלדים או מצבים נרכשים. רמות בילירובין זה הם בעלי משמעות פרוגנוסטית בהפאטיטיס על רקע אלכוהוליות, צמקת ראשונית של צינור המרה (primary biliary cirrhosis) וכן בכשל כבד חריף.
טרנסאמינאזות: שני האנזימים ALT ו-AST הם סמנים רגישים לפגיעה בכבד, כאשר פיסיולוגית תפקידם הוא בהעברת שיירים אמיניים מהחומצות האמיניות אלנין וכן חומצה אספרטית לחומצה אלפא קטו-גלוטרית ליצירת חומצה אוקסלואצטית וחומצה פירובית, בהתאמה, כחלק מהתהליך החשוב המתבצע בכבד והידוע גלוקו-נאו-גנזיס (gluconeogenesis), שהוא מסלול מטבולי המביא ליצירת הסוכר גלוקוזה בכבד מחומרי מוצא כגון חומצה פירובית, חומצה לקטית, גליצרול, וחומצות אמינו אלנין וחומצה אספרטית.
תהליך הגלוקונאוגנזה בכבד מתרחש בעיקר במצבי צום ורעב, או לאחר מאמץ גופני יוצא-דופן, כאשר הגוף "צמא" לגלוקוזה כמקור אנרגיה.
האנזים AST, נמצא בציטופלסמה של תאי כבד, אם כי מוצאים ריכוזים נמוכים שלו גם ברקמות אחרות כמו לב, תאי שריר השלד, כליות ריאות, מוח ועוד. האנזים AST פחות ספציפי ורגיש למצוקות כבד דווקא. לעומתו האנזים הציטופלסמתי ALT, נמצא בריכוזים הגבוהים ביותר בכבד, והוא יותר ספציפי מבין השניים לפגיעה בכבד. הסיבות העיקריות לעליה ברמת שני אנזימי הטרנסאמינאזות הם כדלקמן:
1. צריכת אלכוהול: כאשר בוחנים אפשרות של אלכוהוליזם, כאשר יחס פעילות האנזימיםALT AST/ הוא לפחות 2:1, מבטא הדבר פעילות נמוכה במיוחד של ALT האפיינית לאלה עם מחלת כבד כתוצאה מבעיית שתייה.
גם רמה המוגברת פי-2 מהנורמה של האנזים גאמה-גלוטאמיל-טרנספראזה (gammaGT), במקביל ליחס של 2:1 ברמת AST/ALT, מאוד מרמזת לאלכוהוליזם. לעומת זאת אין אפשרות להסתמך על רמה מוגברת של gamma-GT כשלעצמה.
יש לציין, שרמת AST הגבוהה פי-8.0 ומילה מהנורמה, ורמת ALT הגבוהה פי-5.0 ומעלה מהנורמה, נדירים ביותר במחלת כבד אלכוהולית.
היפוכו של דבר, רמת ALT יכולה להיות נורמאלית אפילו במחלת כבד אלכוהולית קשה. באופן אופייני, רמות הטרנסאמינאזות נמוכות מ-300 יחידות לליטר, בפגיעה כבדית כתוצאה מצריכת אלכוהול, אלא אם כן במקביל צריכת האלכוהול הייתה הדבקה נגיפית, או פגיעה כתוצאה משימוש ב-paracetamol, ואז רמת הטרנסאמינאזות עלולה לעלות מעל 1,000 יחידות לליטר. רמות גבוהות במיוחד של טרנסאמינאזות נמצא בפגיעה של אי-ספיקת כבד, הפאטיטיס חריפה על רקע נגיפי, או פגיעה כבדית על רקע תרופתי או חשיפה לרעלן (טוקסין) או בחסימת דרכי מרה.
2. השפעת תרופות: מספר תרופות גורמות לעליה ברמת הטרנסאמינאזות, בעיקר תרופות ממשפחת האספירין (NSAID) סוגי אנטיביוטיקה שונים, סטאטינים, תרופות אנטי-אפילפטיות, או גם תרופות נגד שחפת. ומספר תרופות ממקור צמחי ברפואה האלטרנטיבית. מקרה אופייני הוא במינון יתר של פרצטמול (acetaminophen) שהוא ממשככי הכאבים הפופולאריים ביותר.
מחקר שהתפרסם בשנת 2005 ב-Hepatology, הראה ש-42% ממקרים של אי-ספיקה כבדית חמורה נגרמו כתוצאה ממינון יתר של תרופה זו, העלולה לגרום לנמק חמור בכבד (מעל
3. הפאטיטיס נגיפי: בנבדקים המאובחנים עם הפאטיטיס B נגיפי כרוני נמצא עלייה ממושכת ברמת האנזים ALT, בסר גודל של פי-2 עד פי-3 מערך הנורמה העליון, ועלייה זו נמוכה ממה שמוצאים באלה עם הפאטיטיס נגיפית חריפה. לעומת זאת באלה עם הפאטיטיס C, למרות דלקת פעילה של הכבד, אין מוצאים ברך כלל רמה מוגברת של טרנסאמינאזות.
4. הפאטיטיס אוטואימונית: מצב בלתי פתור זה הן מבחינת הגורמים לו והן מבחינת המהלך והטיפול בו, מתאפיין בדלקת בכבד בעיקר בנשים צעירות או בגיל הביניים (היחס בין נשים לגברים מבחינת שכיחות המפגע הוא 4:1). בכל המקרים יש עלייה ברמת ALT ו-AST, ואם כי רמת הטרנסאמינאזות אינה בהכרח משקפת את דרגת הנמק בכבד, כאשר ערכי אנזימים אלה הם בסדר גודל של אלפים, זו ראיה להפאטיטיס חריפה.
5. כבד שומני : למעשה זו מחלת הכבד השכיחה ביותר במדינות המערב, בה רמת השומן (בעיקר טריגליצרידים, אך גם כולסטרול) בתאי הכבד עולה על 5% ממשקל הכבד. מצב זמני של הצטברות שומן בכבד (hepatic steatosis) היא בדרך כלל ממצא שפיר, אך היא עלולה להתפתח למצב של דלקת והצטלקות בכבד, גרימת לַיֶיפֶת (פיברוזיס), מה שמוגדר כ-NASH או non-alcoholic steatohepatitis, שלמרות שמה היא גורמת לנזק קליני הדומה לזה הנגרם כתוצאה מאלכוהוליזם כרוני של מעל
האבחון של NASH נעשה לעתים באופן אקראי באלה עם רמה גבוהה של טרנסאמינאזות (בדרך כלל עד פי-4 מרמת הטרנסאמינאזות באנשים בריאים), זאת בנוסף להשמנת יתר ו-BMI גבוה, לעתים סוכרת type 2, רמת כולסטרול וטריגליצרידים גבוהה, וחוסר ראיות לצריכת-יתר של אלכוהול.
יש הטוענים שמצב זה של מחלת כבד שומני שלא על רקע אלכוהולי, היא ה סיבה השכיחה ביותר לתוצאות של טרנסאמינאזות מוגברות בעשייה הרפואית.
בדרך כלל במצב קליני זה היחס בין AST ל-ALT קטן מ-1:1, כאשר רמות בילירובין ואלבומין בדרך כלל תקינות. כאשר מתלוות תוצאות של ספירה נמוכה של כדוריות לבנות (leucopenia) וכן ספירה נמוכה של טסיות-דם (thrombocytopenia) מחשידות למצב של צמקת הכבד (צירוזיס) העלול להוות שלב מתקדם של NASH. באולטראסאונד המומלץ במקרה של רמות מוגברות באופן כרוני של הטרנסאמינאזות, ניתן לגלות את ההסננה של שומן בתאי כבד.
סיבות לרמה מוגברת של פוספאטאזה בסיסית: פעילות האנזים alkaline phosphatase בדם נובעת בעיקר משני מקורות: כבד ועצם. אנזים זה יכול להימצא במגוון של רקמות אחרות כגון מעיים, שלייה ואף בכדוריות דם לבנות. למעשה עלייה ברמת פוספטאזה בסיסית בדם יכולה לשקף מצב פיסיולוגי לחלוטין אם כי היא עלולה גם לשקף מצב פתולוגי.
התפקיד הפיסיולוגי של אנזים זה לא לגמרי ברור, אך בדרך כלל רמת פעילותו עולה ברקמות בהם פעילות מטבולית מוגברת. הגברה של אנזים זה כחלק ממצב מטבולי תקין, נמצא בנשים בשליש השלישי להריון, כתוצאה מאנזים זה המגיע בדיפוזיה מהשליה.
גם בילדים ובמתבגרים נמצא פוספטאזה בסיסית מוגברת, ברמה הגבוהה פי-2 מאשר במבוגרים, מהסיבה שבילדים בגיל זה יש התפתחות מרובה של השלד, ועצמות השלד תפרשנה כמות מוגברת של האנזים לדם.
הבדיקה המיידית על מנת להחליט מה משמעות פוספטאזה בסיסית מוגברת, היא לזהות את מקור האנזים המוגבר. השיטה הרגישה והאמינה ביותר היא בביצוע אלקטרופורזה של הפלסמה הנבדקת, על מנת להפריד ולזהות איזה מהאיזו-אנזימים של הפוספטאזה הבסיסית מוגבר: האם ממקור כבדי, ממקור עצם, מעיים או שליה.
ניתן לבצע במקביל מדידת רמת פעילות האנזימים 5΄ nucleotidase או gamma GT, כיוון שני האחרונים מוגברים במחלת כבד אך לא במחלת עצם.
אם פוספטאזה בסיסית מוגברת היא ממקור כבדי, מומלץ לבצע בדיקת אולטרא-סאונד של הכבד. ראוי לציין שהאנזים האמור נמצא בריכוז גבוה יחסית בתאי האפיתל של צינור המרה, ובכל מצב פתולוגי של דרכי המרה תהיה הגברה בסינתזה של האנזים והוא יופרש בכמויות מוגברות לדם.
יש לציין, שכיוון שתקופת מחצית החיים של האנזים בדם היא כשבוע ימים, גם אם נפתרה הבעיה המיידית של דרכי המרה, יעברו כמה ימים עד שהרמה המוגברת של האנזים בדם תחזור לרמת הנורמה שלה.
פוספטאזה בסיסית תהיה מוגברת בדם גם בממאירות של הכבד או העצם. האיזואנזים המתגלה באלקטרופורזה במצבי ממאירות נקרא Regan, ואפשר לעתים למצאו גם בסרטן הריאות. אגב, אלה הנוטלים סטרואידים אנאבוליים, גם כן צפויים לרמות פוספטאזה בסיסית מוגברות בדם.
גאמה-גלוטאמיל טרנספראזה (gamma GT): אנזים זה ממוקם בהפאטוציטים וכן בתאי האפיתל של מערכת המרה. למרות שמדידת אנזים זה נחשבת רגישה למחלת תאי כבד, השימוש בה מוגבל בשל חסר ספציפיות. רמות מוגברות של gamma GT ניתו למצוא במחלת בלוטת הלבלב, באוטם שריר הלב, בכשל כליות, במחלה חסימתית כרונית של הריאות (COPD), בסוכרת וכן באלכוהוליסם. גם תרופות כמו phenytoin, וכןcarbamazepine וברביטוראטים עלולות לגרום לעלייה קלה ברמת אנזים זה.
כאשר רמת gamma GT נמצאת מוגברת במקביל תוצאות פתולוגיות של אנזימי כבד אחרים, מוצדקת אבחנה למחלה ממקור כבדי-מרתי. לדוגמה, תוצאה מוגברת של gamma-GT, יכולה להצביע על מחלת כבד, אם גם רמת האנזים alkaline phosphatase מוגברת.
תוצאת gamma-GT מוגברת בנוסף לטרנס-אמינאזות מוגברות, ויחס AST/ALT של 2:1 או אף למעלה מזה, יצביעו לכיוון של מחלת כבד אלכוהולית.
אלבומין: סינתזת החלבון אלבומין הוא אחד התפקידים המרכזיים של הכבד. מדי יום מסנתז הכבד כ-
זמן פרותרומבין (PT): הסינתזה של גורמי הקרישה השונים (פרט לפקטור 8 המשתחרר לדם מתאי האנדותל שבדופן כלי הדם) היא תפקיד מרכזי של הכבד.
מדד זמן פרותרומבין מודד את קצה ההיפוך של פרותרומבין לתרומבין, ומשקף בהתאם תפקיד סינתטי חיוני של הכבד. זמן הפרותומבין עלול אם כן להתארך במחלת כבד, שהרי גם פקטורי קרישה נוספים כגון 2, 5, 7 ו-10, משתתפים בהיפוך פרותרומבין לתרומבין, וייצורם בכבד עלול להיפגע במחלת כבד.
יחד עם זאת, יש לקחת בחשבון שזמן הפרותרומבין יכול גם להתארך כתוצאה מחסר של ויטמין K, הנחוץ לריאקציה קרבוקסילציה של פקטורי הקרישה השונים, והרי בדיוק לשם עיכוב פעילות זו של ויטמין K נועדה התרופה קומאדין. לכן כצפוי, אלה עם חסר ויטמין K או אלה המטופלים בקומאדין, זמן הפרותרומבין יתארך.
חשוב להבדיל בין תוצאת זמן פרותרומבין (PT) ארוך בגין מחלה הֶפּטוֹצלולרית של תאי הכבד, לבין זו שעל רקע כולסטזיס כרונית, מה שידוע כעימָדוֹן המרה, כלומר חסימה של זרימת המרה בתוך הכבד, כתוצאה מאבן או מגידול. במצב של כולסטזיס, ואי הפרשת מלחי מרה, ייווצר מצב של ספיגה לקויה של שומנים במעי, וכיוון שויטמין K. הוא ויטמין מסיס-שומן, ייווצר חסר הוויטמין זה בדם. כדי לעשות אבחנה מבדלת, מזריקים ויטמין K, ובוחנים את מדד ה-PT: אם מדובר במחלת כבד על רקע פנימי של איבר זה, מתן ויטמין K לא יוריד את זמן הפרותרומבין, לעומת זה אם מתן הוויטמין ייקצר את ה-PT, מדובר על בעיית ספיגת שומן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
