כיצד מגדילים את חלקו של הכולסטרול הטוב HDL

כיצד מגדילים את חלקו של הכולסטרול הטוב HDL
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התהליך האבולוציוני החל דרכו לפני אינספור שנים, כאשר יצור פרימיטיבי חד-תאי החל את דרכו המפרכת במעלה הסולם ההתפתחותי עד הופעת בן-אנוש בצלמֵנו. וכעת, כאשר אנו מתחילים להבין את אפס קצהה של מלאכת המִרכבה הזאת, על מיליוני החלבונים, והשומנים, והפחמימות, והאנזימים, ומאזני האנרגיה, וההורמונים, וחומצות הגרעין, והריאקציות ועוד ועוד, שמפיחים חיים ומחשבה במסת החומר, אנו מִתפעלים מגדולתה של האבולוציה שכִוונה את כל אלה. ואם אמנם האבולוציה פועלת על פי כוחות הברירה הטבעית (natural selection) השולטים בטבע, לפיהם החזק שורד והחלש מתפוגג, אנו מאמינים שהיצורים החיים איתנו היום הם אמנם גרסאות משופרות ומשוכללות של אבותיהם משחר ההיסטוריה. ואולי זו אמונה טבעית ואף נכונה, ואם אנו משווים את בן זמננו הזקוף, החושב, הנבון (sapient) לאדם הנֵאַנְדֶרְתָלִי ששרידיו התגלו ב-1857 בפּרוּסְיָה, אין ספק שעשינו כברת דרך נאה.

אך דווקא ברוח הדברים האלה, אתה שואל את עצמך לעתים האם האבולוציה "הכל-יכולה" לא נכשלה מדי פעם כשהייתה אמורה לעמוד על משמר יצירת היְצוּר המושלם, האולטימטיבי. לדוגמא, הכולסטרול שלנו נישא בדם על גבי שלושה סוגי ליפופרוטאינים: LDL-שצפיפותו נמוכה וריכוזו בדם בין 60-130 מיליגרם לדציליטר, HDL-שצפיפותה גבוהה וריכוזו 35-80 מיליגרם לדציליטר ו-VLDL שצפיפותו מאוד נמוכה וריכוזו 4-40 מיליגרם לדציליטר. ובממוצע רמת ה-LDL-כולסטרול גבוהה מזו של ה-HDL-כולסטרול פי-3, ואנו מתבקשים על ידי הרופאים להקפיד שיחס זה לא יהיה גדול מאשר פי-3.5, ויתרה מכך עוד מציינים בפנינו שככל שיחס זה יקטן, ויעמוד על 2.0 למשל, כן ייטב לבריאותנו. וכל כך למה? כיוון ש-LDL כולסטרול הוא הכולסטרול "הרע" שרמה גבוהה מדי שלו מזוהה עם התגברות טרשת העורקים ותחלואת הלב עד כדי אי-ספיקתו, ואוטם שריר הלב, ואף מוות.
לעומתו, ה-HDL-כולסטרול, הוא הכולסטרול "הטוב", שמקטין את הסיכון להתקף-לב, ומיטיב עם הגוף. ועוד אומרים לנו, שהשיעור היחסי של HDL צריך להיות יותר מ-25% מכלל הכולסטרול בגוף. ועוד נקודה חשובה: סך רמת הכולסטרול בדם, חשיבותה כגורם סיכון למחלת לב או לשבץ, קטנה יותר מאשר היחס בין רמת כולסטרול הכוללת לרמת HDL, או ליחס בין רמת LDL לרמת HDL.

ומה עניין הכולסטרול ה"רע" וה"טוב" לתהיות שמא נכשלה האבולוציה? כאן אנו כבר מקרטעים אל התחום הפילוסופי רב-הפנים: ההגדרה הסובייקטיבית שלנו ש-LDL כולסטרול "רע" לנו, ואילו HDL-כולסטרול מיטיב איתנו, מתייחסת באופן פרטני לתהליכי טרשת העורקים ומצב הלב. אם אמנם כך, יש אולי הצדקה לתהייה, איך לא דאגה האבולוציה לאורך כל אותן שנים, להפוך את היוצרות על פיהן. כלומר, מדוע לא "תוכננו" התהליכים הפיסיולוגיים בגופנו כך שה-LDL "הרע" יהווה מקטע צנוע בדם, ואילו ה- HDL" הטוב" יהווה מקטע דומיננטי? כלומר אם היו מתהפכות היוצרות, שמא יותר HDL "טוב" היה מיטיב עוד יותר עם כלי הדם והלב! זו שאלה היפותטית נלוזה, שכמעט מיותר לענות עליה שכן כיצד ניתן לשער איך הגוף היה מתפקד עם LDL צנוע ו-HDL המוגבר פי שלושה לערך, ואיך היה השינוי משפיע על הכבד וסינטיזת כולסטרול בו, ועל עשרות מערכות חילוף-חומרים בגוף המשולבות במשק הכולסטרול!
אך הערה נוספת שהיא אף עוד יותר "פילוסופית": מי קבע שדעתנו המשוחדת על מצב הלב ותוחלת החיים של האדם, היא אף כדעתה של האבולוציה בנושאים אלה? ייתכן שדווקא הראייה האבולוציונית החובקת-עולם, סבורה משיקולים גלובאליים "בהחלט אנושיים", שחיינו אמורים להימשך 80 שנה בממוצע, ומעבר ל"מנת חיים" זו, לא כל המרבה בשנים יכול להשתבח בהן. וזו אולי דרכה המתוחכמת של האבולוציה להשיג אורך-חיים מוגבל וסביר, בהקציבה לנו LDL ו-HDL במנות הלא-סימטריות של שלושה חלקים מה"רע" ורק חלק אחד מה"טוב".

וכאן המקום להרפות מהשגות פילוסופיות על היחס הבלתי הוגן בין ערכי LDL ו-HDL בדמנו, ולדון בשתי דרכים להעלאת רמת HDL ה"טוב", אחת מהן הנראית "בריאה" והאחרת "הרפתקנית ומלהיבה". ונתחיל בדרך הטבעית והמומלצת בגין השפעתה החיובית על מערכות גוף רבות-פעילות גופנית מאומצת או ספורטיבית סדירה (physical activity). פעילות גופנית סדירה ונמרצת מביאה להפחתה במשקל, מורידה לחץ-דם, מעלה את הרגישות לאינסולין, משפרת את התפקוד של שכבת תאי האנדותל בכלי הדם, וטובה מבחינה פסיכולוגית.
אך בכל הקשור לפרופיל הליפידים בדם, פעילות גופנית מאומצת מורידה את רמת ה-LDL-כולסטרול, מפחיתה את רמת הטריגליצרידים, אך השפעתה היחסית רבה עוד יותר דווקא על הכולסטרול ה"טוב": היא מעלה משמעותית את רמת HDL-כולסטרול. אמנם מספר מחקרים הראו שהשפעת פעילות גופנית היא העקבית והמשמעותית ביותר דווקא על ה-HDL בהשוואה לליפופרוטאינים אחרים. גברים ונשים שבמקצועם ועיסוקיהם מתחייבת פעילות גופנית משמעותית על פני זמן, ריכוז HDL-כולסטרול בדמם עולה ב-4 עד 24 מיליגרם לדציליטר בהשוואה לריכוזו בדמם של אלה שאינם עוסקים בפעילות גופנית ממושכת. ההבדלים הניכרים האחרונים בעליית רמת HDL משקפים משך ואינטנסיביות שונה של פעילות גופנית.
יצוין שהעלייה הניכרת ביותר ב-HDL נמדדה בדמם של אלה שהתמסרו לריצה (jogging) שבועית של 32 ק"מ (כ-4.5 ק"מ ליום) בדרגת אינטנסיביות הניתנת למדידה כרמת צריכת חמצן שהיא 65-80% מרמת השיא של צריכתו, ובלשון העם ריצה שהיא "מעט יותר נמרצת מריצה קלה". אך גורם נוסף המשפיע על מידת העלייה בריכוז HDL בדם בעקבות פעילות גופנית, הוא רמת טריגליצרידים בדם. ככל שרמת הטריגליצרידים בבסיס הפעילות הגופנית גבוהה יותר, כך משמעותית יותר העלייה ברמת HDL.

איך משפיעה פעילות גופנית נמרצת על העלייה ברמת HDL-כולסטרול? נראה שעיקר העלייה הנצפית היא במקטע של HDL הידוע כ-HDL2, וכן ניכרת עלייה ברמת החלבון apo A1, שהוא המרכיב החלבוני של הליפופרוטאין HDL. יש השערה ש-HDL-כולסטרול מסונטז דווקא בשריר ה"מתאמץ", על ידי שפעולו של האנזים ליפופרוטאין ליפאזה , המפרק דווקא את הליפופרוטאינים העשירים בטריגליצרידים דוגמת LDL ו-VLDL, כדי לספק חומצות שומן ליצירת אנרגיה הנחוצה לשריר המתאמץ. ולכן, כיוון ששריר פעיל מאבד את הטריגליצרידים שלו, הכולסטרול המשתחרר מן התאים נקשר יותר ל-HDL, ובכך עולה רמת HDL-כולסטרול. בנוסף לכך, פעילות גופנית מאומצת מפחיתה את פירוקו של HDL-כולסטרול על ידי שהיא מקטינה את הפינוי של החלבון שלו, apo A1, מהדם. באופן ממש מפתיע נמצא שתקופת מחצית-החיים של חלבון apo A1, ארוכה יותר בקרב עוסקים באופן מתמיד בריצה (6.2 ימים) לעומת תקופת מחצית חיי חלבון זה באנשים פסיביים (3.8 ימים).
ניתן לסכם פרק זה בקביעה שפעילות גופנית מתמדת מגבירה רמת HDL-כולסטרול, עם כל מה שמשתמע מכך לבריאות הלב.

אך אם פעילות גופנית מגדילה את ריכוז HDL בגישה כמעט "טבעית", התפרסם בנובמבר 2003 מאמר בבטאון איגוד הרופאים האמריקאים JAMA, שתיאר טיפול קליני מאוד מפתיע בתיחום העשרת HDL בדם.
במרפאה בקליוולנד בוצע טיפול רפואי שנראה על פניו מעט הרפתקני. המדגם כלל 47 חולים בגילים בין 30 ו-75 שנה, שלקו בהתקף לב, והוגדרו ככאלה עם תסמונת חדה של העורקים הכליליים שלהם. אלה היו שפני הניסיון בטיפול האמור, בו הזליפו לתוך ורידיהם אחת לשבוע ובמשך 5 שבועות, חומר שהיה בו מעין חיקוי של HDL, במטרה לבחון את יכולתו של החומר המעורה להפחית את תהליך טרשת העורקים הכליליים שהביאה אותם אל אוטם שריר הלב, ולהתקף הלב.
בעקבות טיפול זה הייתה ההפתעה רבה: כמות או נפח החומר הטרשתי בעורקים הכליליים (plaque או atheroma) ירדה ב-4.2%, בהשוואה לנפח הרובד הטרשתי לפני הטיפול. בקבוצת בקרה שטופלה במקביל בתמיסת מלח פיסיולוגית (saline) לא נרשם כל שינוי משמעותי, והמגמה בקבוצת הבקרה הייתה אף בכיוון של הגדלת נפח הטרשת.

שנים רבות היה ידוע שעירוי של HDL לחיות מעבדה אמנם מביא בהם באופן מאוד איטי לעיכוב בתהליך התפשטות הרובד הטרשתי. אך זה כאמור תהליך מאוד ממושך, בדומה להשפעה של התרופות היעילות ביתר ממשפחת הסטאטינים (כגון ליפיטור) המורידות את רמת ה-LDL "הרע" המעביר את הכולסטרול לעורקים הכליליים וגורם לו להתרבץ שם ולגרום לתהליך הטרשתי. השפעת הסטטינים מתחילה להתבטא לאחר שנים של טיפול מתמיד בגלולות אלה, כאשר טיפול אגרסיבי במיוחד עם סטאטינים מתחיל לתת תוצאות קליניות משופרות תוך 4 עד 6 חודשים.
העובדה שתוך 6 שבועות של טיפול חד-שבועי חלה נסיגה משמעותית ברובד הטרשתי, הייתה בה הפתעה רבתי. אך אולי מעניין יותר ה-חומר דמויי-HDL בו השתמשו בניסוי טיפולי זה. הסיפור מתחיל למעשה בתחילת שנות ה-80 כאשר חוקרים במילנו איתרו כ-40 איטלקים קרובי משפחה המתגוררים בעיירה קטנה על שפת אגם גארדה בצפון איטליה. קבוצה זו התאפיינה ברמה מאוד נמוכה של HDL-כולסטרול בדם, מתחת לריכוז של 15 מיליגרם לדציליטר, ולמרות רמה נמוכה זו לא הייתה תחלואת לב או תהליכים של טרשת עורקים שהיו צפויים על פי התובנה שרמה כה נמוכה של כולסטרול "טוב" עלולה להרע עם הלב.

כאשר בחנו את החלבון הקשור ל-HDL של איטלקים אלה, החלבון apo-A1, הסתבר שהייתה מוטציה ששנתה באופן דרמטי חלק מתכונותיו הביולוגיות: בעמדה 173 החליפה חומצה האמינו ציסטאין את חומצת האמינו ארגינין. חלבון מוטנטי זה זכה לכינוי apo-A1 Milano, וההנחה הייתה שיש בתכונות חלבון אחרון זה לפצות ביעילות את האיטלקים בהם הוא נמצא, באופן שלא נגרמת בהם טרשת עורקים למרות שנמצא בהם מיעוט יחסי של הכולסטרול הטוב HDL, שהחלבון apoA1 Milano מהווה חלק בו.
ומה ההשערה לגבי חלבון מוטנטי איטלקי זה? סבורים שהתפקיד שלapo A1 במניעת טרשת עורקים הוא בכך שחלבון זה גורם ל"טרנספורט מהופך" בו הוא מוציא את הכולסטרול מתאי המקרופגים המצויים בתוך הרובד הטרשתי, ומחזירו בעזרת ה-HDL אל הכבד, משם מופרש כולסטרול זה דרך מיץ המרה בצואה.
בנוסף, HDL ו-apo A1 הם בעלי תכונות נוספות המסייעות להם בפעולתם הנוגדת טרשת כלי-דם, כמו למשל כנוגדי-חמצון, כנוגדי-דלקת, כמסייעים לפעולת החומר מרחיב כלי הדם, חנקן חד-חמצני NO, כמייצבים את פעילות החומר פרוסטאציקלין להרחבת כלי-דם, וכן כמעכבים את פעולת תסיות הדם (תרומבוציטים).

לכן עלתה המחשבה שמא HDL המכיל דווקא את חלבון Apo A1 Milano המוטנטי יחולל שיפור קליני בולט יותר מאשר HDL רגיל. וכך יצרו בהנדסה גנטית חלבון ריקומביננטי הזהה לחלבון המוטנטי של אנשי מילנו, ואותו קשרו לתערובת פוספוליפידים, ליצירת תלכיד דמוי HDL. אמנם ניסוי מוצלח זה ראשוני מאוד באופיו, ומספר המטופלים במדגם זה שעמד על עשרות בודדות אינו מקובל בניסויים קליניים מסוג זה כמשביע רצון. יידרשו ודאי ניסויים מורחבים עם apo A1 המילנזי, במאות חולי-לב, ואף באלפיהם, ויידרש ודאי מעקב לתקופות זמן ארוכות כדי להיווכח בתכונותיו המשופרות והמפתיעות.
מקובל היום, שהטיפול בסטאטינים הפחית כ-30% מהסיכון להתקפי לב בהפחתת הרמה של LDL המזיק. האם עירוי של HDL יוצא-דופן, יסייע באופן מהיר להפחתת סיכון זה בעוד כמה עשרות אחוזים? זו אמנם משאלת לב.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע