כיצד מבררים תרחיש של היפוקלצמיה? רמה נמוכה של סידן בדם

פרופ' בן-עמי סלע 'המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

פרשת המקרה:
אישה בת 42 שנה עם מחלת קרוהן פעילה הגיעה
לרופא המשפחה לבדיקת שיגרה שנתית. בדיקת רמת אלקטרוליטים בנסיוב, וכן תפקודי כבד
וכליות נמצאו תקינים, והרי הממצאים הבאים: סך-רמת סידן נקבעה כ-8.26
מיליגרם/דציליטר (כאשר רמת הנורמה היא   8.9-10.5 מיליגרם/דציליטר, רמת
אלבומין 3.8 גרם/דציליטר (כאשר רמת הנורמה 3.5-5.0 גרם/דציליטר, רמת פוספאט נקבעה
כ-2.19 מיליגרם/דציליטר (כאשר תחום הנורמה 2.46-4.47  מיליגרם/דציליטר), ורמת
פוספטאזה בסיסית נקבעה כ-380U/L (כאשר רמת הנורמה היא 80-290U/L).
לא הייתה לגברת זו היסטוריה של פרכוסים, פרסטזיות (חישות ברגלים של נימול, שריפה
או זרמים) או התכווצויות קרפו-פדאליות ( שהן התכווצויות בכפות הידיים
והרגליים).

רמת ויטמין 25-hydroxy vitamin D הייתה נמוכה: 23 ננומול/ליטר, כאשר הנורמה
של 25-hydroxyvitamin
D
היא מעל 75 ננומול/ליטר. לכן הותחל אצלה טיפול פומי יומי בסידן ובוויטמין D3.
ארבעה חודשים לאחר מכן, הגיעה מטופלת זו לחדר מיון עם שלשולים עיקשים וחמורים,
פרסטזיות, פרכוסים והתכווצויות קרפליות.
בדיקות לא מצאו כל סיבה לפרכוסים פרט להיפוקלצמיה (רמת סידן יוני נמצאה
אצלה נקבעה כ-0.82 מילימול'/ליטר, כאשר תחום הנורמה הוא 1.1-1.3 מילימול'/ליטר.

מהן הבדיקות הבאות שיש לבצע?
יש לוודא את מצב ההיפו-קלצמיה על ידי מדידת
סידן מותאם לאלבומין על פי הנוסחה: Total calcium+0.016 X (40-albumin) על פי Payne וחב' ב-British Medical Journal משנת 1973).
בקבלתה לאשפוז רמת הסידן בנסיוב של האישה המדוברת הייתה: 1.56 +0.016 X (40-35)
 נקבעה בחישוב כ-1.64 מילימול'/ליטר. בנבדקים עם מחלה קריטית עם
אי-סדירות של מרכיבי חומצה-בסיס ותסמינים אופייניים להיפוקלצמיה יש למדוד רמת יוני
סידן בדגימת דם הנלקחת ללא חוסם-עורקים ידני (tourniquet).
יש לבצע בדיקת ריכוזי ההורמון PTH
(הורמון פארא-תירואידי) כחלק מהבירור לסיבה להיפו-קלצמיה. יש לקבוע גם רמת מגנזיום
בדם, כמו גם את רמות פוספאט וקראטינין , וכן לחשב את ה-GFR או את קצב הסינון הגלומרולארי המשקף תפקוד
כליות. 

נסכם כאן את הגישה הקלינית לחקר הסיבות
להיפו-קלצמיה:
א) היפוקלצמיה מוגדרת כמצב בו רמת הסידן
המתואם לאלבומין בנסיוב נמוכה מ-2.2 מילימול'/ליטר; ורמת סידן יוני נמוכה מ-1.1
מילימול'/ליטר.  
ב) הערכה קלינית: חיפוש אחר גורמי סיכון כגון חסר בוויטמין D, מחלת כליות כרונית, תרופות מסוימות, או
תרישי היפו-קלצמיה לאחר ניתוחים.
ג) ביצוע בדיקות של מדדים נוספים בנסיוב: מדדי קו ראשון כמו פוספאט, מגנזיום,
קראטינין, GFR וPTH; ומדדי קו שני כמו עמילאזה, קראטין קינאזה (CPK) ו-25 הידרוקסי-ויטמין D.

כאן יכולים להיווצר שלושה תת-מסלולי בירור
בהתאם לתוצאות השלב הקודם:
א) כאשר רמת פוספאט מופחתת ורמת PTH
מוגברת, האפשרות היא שמדובר בחסר ויטמין D,
או בפנקראטיטיס חריפה, או בהשפעת תרופות כמו בי-פוספונאטים;
ב) כאשר רמת פוספאט מוגברת ולעומת זאת רמת PTH
מופחתת, מה שעלול להיווצר כתוצאה מהיפו-מגנזמיה, רמת PTH נמוכה מדי, או השפעת תרופות כגון cinacalcet;
ג)כאשר גם רמת PTH מוגברת כמו גם רמת פוספאט
מה שיכול להיות קשור למחלת כליות כרונית, לליזיס מסיבי של גידול או לרבדומיוליזה.

השכיחות של היפוקלצמיה מוערכת ביותר מ-15%
מבין חולים מאושפזים וב-85% מהחולים הקריטיים (Cooper ו-Gittoes ב-British Medical Journal משנת 2008). מבחינה
קלינית לא תמיד נתוני מעבדה המעידים על היפו-קלצמיה מעוררים תסמינים כלשהם, אם כי
לעתים הם עלולים להצביע על אי-סדירות המסוכנת ממש לחיים. מטופלים עם היפו-קלצמיה
חמורה רמת סידן בנסיוב המותאמת לאלבומין של פחות מ-1.9 מילימול'/ליטר, או רמת סידן
יוני של פחות מ-0.95 מילימול'/ליטר, עלולים לפתח תסמינים של מצוקה
נוירו-שרירית. חישות של נימול, שריפה או זרמים סביב הפה, אצבעות הידיים או
הרגליים מתרחשים באופן השכיח ביותר.
הנבדקים עלולים לפתח התכווצויות שרירים, פרכוסים מסוגים שונים, ואפילו אי-סדירות
של קצב הלב הבאות לביטוי בהתארכות של גל QT
שניתן לזהותה באק"ג.
היפוקלצמיה כרונית של מספר שנים עלולה להיות כרוכה בהופעת יְרוֹד (cataract), פפילאדמה     

(papilloedema) שהיא בצקת של מוצא עצב הראיה
(הדיסקות) שהוא אזור החיבור של עצבי הראיה לקרקעית העין), נובעת לרוב מעליית
הלחץ התוך-גולגולתי. פפילאדמה יכולה לנבוע מגידולים, שברים בגולגולת, מחלות
הגורמות לעליית לחץ תוך-גולגולתי, חסימה בוורידים המנקזים את הנוזל התוך-גולגולתי,
או דלקות או זיהומים בקרומי המוח.
פפילאדמה לא גורמת לירידה בראיה בשלביה המוקדמים, אך בהמשך עלולה לגרום לניוון
הדרגתי של הדיסקות. היפוקלצמיה כרונית עלולה לגרום להסתיידות של גנגליונים
בזאליים, וכן לאי-סדירות של התארגנות של שיניים בנקודות הראויות (abnormal dentition).

המשמעות של רמת סידן מתואם לרמת אלבומין
בנסיוב, וכן של סידן יוני באבחון של היפו-קלצמיה:
האבחון של היפו-קלצמיה צריך להתבסס על מדידת ריכוזים בנסיוב של סידן המתואם עם רמת
אלבומין.
רמת סך-סידן בנסיוב מותאמת לריכוז החלבון אלבומין, כיוון שבערך מחצית של הסידן
הנמצא בצירקולציה קשור לאלבומין, אך גם לגלובולין, לביקרבונאט (HCO3), ולאניונים נוספים. לכן, שינויים ברמות
אלבומין כשלעצמו יביאו לשינויים בסך רמת סידן בלי להשפיע על מקטע הסידן היוני
הבלתי-קשור.
אחת השיטות הנפוצות ביותר להתאמת רמת הסידן לאלבומין, היא על ידי הוספה או גריעה
של ערך של 0.1 מילימול'/ליטר מסך ריכוז הסידן לכל 6 גרם/ליטר של אלבומין מתחת או
מעל ערך רפרנס של 40 גרם/ליטר, בהתאמה.
יחד עם זאת, כתוצאה משינויים בים מדידות , מעבדות רבות יוצרות בעצמן את משוואות
ההתאמה לאלבומין (Barth וחב' ב-Annals in Clinical Biochemistry משנת 1996).

בחולים קריטיים, מדידת מסידן מותאם
לאלבומים אינה אמינה, כנראה בגלל הנוכחות של היפואלבומינוריה חריפה, ושינויים
בערכי ה-pH, ולכן דווקא בחולים אלה
מדידת סידן מותאם לאלבומין עלולה להפחית את המודעות של היפו-קלצמיה (Slomp וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 2003).
יתרה מכך, הפרעות של מאזן חומצה-בסיס כגון תרחיש של בססת או אלקלוזיס המושרה על
ידי היפר-ונטילציה, יכולות להגביר את קישור הסידן על ידי אלבומין , ועל ידי כך
להקטין את ריכוז הסידן היוני, בלי להשפיע על הערך של סך רמת הסידן (Krapf וחב' ב-Kidney International
משנת 1992).
לכן, במספר תרחישים קליניים מדידה ישירה של סידן יוני נחוצה כדי לגלות היפוקלצמיה.
כאשר דגימת דם מתקבלת לאנליזה של סידן יוני, חשוב להפחית שינויים ב-pH שעלולים להשפיע על הפרקציה המיוננת in vitro.
במיוחד חשוב שנטילת הדם מהווריד או מהעורק,
תתבצע באופן אנאירובי על ידי שימוש ב"מזרק גז", ללא שימוש בחוסם עורקים
(tourniquet) ורצוי מאוד שהבדיקה
תתבצע תוך 15 דקות מרגע לקיחת הדם Boink)
וחב' ב-Journal
of Automatic Chemistry
משנת 1991). 

מדידת רמת ההורמון PTH בנסיוב לברור הסיבה להיפו-קלצמיה:
מדידת רמת PTH בנוסף למדידת סידן מתואם לאלבומין, חיונית
בחקירת היפו-קלצמיה.
ריכוזי סידן יוני בצירקולציה מפוקחים באופן הדוק על ידי ההורמון הפארא-תירואידי PTH, על ידי כך שהורמון זה מעודד תאים
אוסטאוקלסטים וספיגת עצם והשתחררות סידן מהעצם לדם, וכן PTH מעכב את ההפרשה הכלייתית של סידן, וכמו כן
מעודד את הסינתזה בכליות של 1,25-dihydroxy
vitamin D,
שמגביר את הספיגה המוגברת של סידן במעי.
רמה נמוכה או נורמאלית של  PTHקשורה עם היפו-קלצמיה, בה בשעה שרמות מוגברות של PTH מבטאות hyperparathyroidism שניוני, הנגרם בדרך כלל על ידי מחלת כליות
כרונית או על ידי חסר ויטמין D
(על פי Hashemipour
וחב' ב-Journal
of Bone & Mineral Metabolism  משנת 2006, וכן Hollick וחב' ב-Journal of Endocrinology & Metabolism משנת 2011, ו-Levey ו-Coresh ב-Lancet משנת 2012).

מדידת קראטינין וערךGFR :
שני מדדים אלה יסייעו בהערכה היפוקלצמיה,
שכן זו בדרך כלל באה לביטוי בשלב 5 של מחלת כליות כרונית כאשר ה-GFR נמוך מ-15 מיליליטר/דקה/1.73מ2 (על פי Langman וחב' ב-Clinical Journal of the American Society
of Nephrology
משנת 2010). היפוקלצמיה במחלת כליות כרונית היא שניונית לסינתזה המופחתת של 1,25-dihydroxy vitamin D וההופעה של היפר-פוספאטמיה,
המוליך להגדלה של יצירת סידן-פוספאט ושקיעת סידן פוספאט ברקמות רכות וכתוצאה מכך
להפחתת רמות הסידן בצירקולציה.

מדידת רמות פוספאט בנסיוב:
מדידה זו עשויה לסייע באבחון סיבה
להיפוקלצמיה, אם כי רמות פוספאט בנסיוב משתנות באופן ניכר הן בשעות היום השונות,
והן בהשפעת המזון הנצרך. לכן במדידת רמת פוספאט יש להיות בצום של 8 שעות לפחות (Pockok וחב' ב-Journal of Clinical Pathology משנת 1989).

מדידת רמת מגנזיום בנסיוב:
מדידה זו חיונית שכן היפומגנזמיה כרוכה
בהפרעה להפרשת PTH, ולכן רמות מגנזיום
הנמוכות מ-0.5 מילימול'/ליטר גורמות להיפו-קלצמיה תסמינית (Agus ב-Journal of the American Society of Nephrology משנת 1999). היפו-מגנזמיה
עלולה להתרחש במטופלים על שלשולים ממושכים, עם תסמונות של ספיגה לקויה או עם אלכוהוליזם,
וכן באלה הצורכים מעכבי משאבת המימן (PPI inhibitors) או הצורכים תכשירים מְשַתנים מסוג תיאזיד.

מדידת רמות בנסיוב של 1,25-dihydroxy vitamin D:
חסר ויטמין D, כפי שהוא בא לביטוי ברמת נגזרת
הדי-הידרוקסי שלו שהיא הצורה הבולטת של הוויטמין בצירקולציה, היא סיבה עיקרית
להיפו-קלצמיה , ומשפיעה בדרך כלל קשישים המתגוררים בבתי אבות ואינם נחשפים לקרינת
השמש, וכן למגזרים אתניים לא לבנים. חסר הוויטמין נובע מלבד מאי-חשיפה לקרינת UV, גם מבעיות תזונה, בעיות ספיגה כמו בצליאק,
בקרוהן, בתסמונת המעי הקצר, בציסטיק פיברוזיס, או באי-ספיקה כרונית של הלבלב (Pearce ו-Cheetham ב-British Medical Journal משנת 2010).

חסר ויטמין D צריך להיות נחשד במטופל עם מאפיינים קליניים
דוגמת רככת עצמות או אוסטיאו-מלכיה, היפופוספטמיה, רמה מוגברת של פוספטאזה בסיסית
בנסיוב, או באלה עם רמת PTH גבוהה. היפו-קלצמיה באה
לביטוי כאשר רמת 25-hydroxyvitamin
D
יורדת מתחת ל-25 ננומול'/ליטר.

קלסיפיקציה של הגורמים השכיחים
להיפו-קלצמיה בהתאם לריכוזי ההורמון PTH:
ברמות נמוכות של PTH: ירידה בתפקוד של בלוטות הפארא-תירואיד (שהוא
מצב הפיך) גורמות להיפומגנזמיה:
תרופות כגון cinacalcet (המפחיתה הפרשת PTH), או היפו-קלצמיה מוּלדת שיכולה להיות קשורה
להיפר-קלצמיה של האם. מצב אחר הוא של אובדן בלתי הפיך של בלוטות הפארא-תירואיד
כתוצאה מניתוח, מחלה אוטו-אימונית או מאי-יצירה של הבולטות הללו כלל ועיקר.

ברמות מוגברות של :PTH חסר של ויטמין D-בעיקר בקשישים שאינם נחשפים לשמש, במצבי
ספיגה לקויה, במחלת כבד או במחלת כליות כרונית. במצבי עמידות ותנגודת ל-PTH, שבאים לביטוי בהיפומגנזמיה; צריכת תרופות
המעכבות ספיגת עצם כמו ביפוספונאטים, קלציטונין, denusomab, מעכבי PPI המעכבים ספיגה במעי של מגנזיום וסידן; שינוי
במטבוליזם של ויטמין D הנגרם על ידי phenytoin או ketoconazole.
יש גם מצב של קישור או chelation של סידן בצירקולציה במצבים של
פנקראטיטיס חריפה, רבדומיוליזיס, ליזיס מסיבי של גידול, או עירויים של תרומת דם
בנפח גבוה.  

ובחזרה לגברת בראשית הסיפור:
מתברר שהנבדקת לא נהגה להשתמש בתוספי סידן
או של ויטמין D. בעת קבלתה מדידות של
פרמטרים בלתי נורמאליים היו כדלקמן: רמת סידן מותאם לאלבומין נקבעה כ-1.64
מילימול'/ליטר, פוספאט נקבע כ-0.66 מילימול'/ליטר, מגגנזיום נקבע כ-0.36
מילימול'/ליטר (כאשר תחום הנורמה הוא 0.75-1.05 מילימול'/ליטר), ורמת PTH  נקבעה כ-10.8 פיקומול'/ליטר (כאשר טווח המורמה
הוא 1.3-7.6 פיקומול'/ליטר). לכן אובחנה הגברת כלוקה בהיפו-קלצמיה הכרוכה
בהיפר-פארא-תירואידיזם שניוני, היפומגנזמיה, וחסר ויטמין D הנובעים מספיגה לקויה הקשורה למחלת קרוהן.
היא טופלה בעירוי ורידי של סידן גלוקונאט ושל מגנזיום, ובטיפול פומי של ויטמין D3, וכן בקורטיקו סטרואידים בשל מחלת קרוהן
הפעילה שלה.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.