פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
נתחיל אולי בתיאור מקרה וממנו נפליג להתייחסות של רמות מוגברות בנסיוב של אמינו-טרנספראזות?
אישה בת 50 שנה, בריאה לחלוטין בעברה, מגיעה לרופא המשפחה ומתלוננת על 3 שבועות של עייפות, בחילות, שתן בגוון כהה, גרד, וגוון צהוב של לחמית העין (conjuctiva), כאשר התופעה האחרונה ידועה כ-scleral icterus .
עשרים שנה קודם לכן, הייתה מטופלת כשאובחנה עם מחלת Graves, הידועה גם כמחלת בזדוב, שהיא מחלה אוטו-אימונית נפוצה יותר בקרב נשים, בה פעילות-יתר של בלוטת התריס מתבטאת בתסמינים האופייניים לפעילות יתר של בלוטת התריס, וכתוצאה מכך לירידה במשקל, דופק מהיר, דפיקות לב, הזעת יתר, רעד, עצבנות וקשיי שינה, עם סימנים חיוניים כמו זפק (goiter) ובלט עין (אקזופתלמוס).
לאישה זו לא הייתה היסטוריה משפחתית של מחלה אוטו-אימונית. בתחקיר, היא מצהירה על צריכה נדירה של אלכוהול, אי-שימוש בצמחי מרפאherbal products) ), אי צריכה של תרופות חדשות, ואי שימוש בתכשירים לא-חוקיים.
לא הייתה לה חשיפה לנגיפים גורמי מחלה, לא חוסנה לאחרונה, ואף לא טיילה בעת האחרונה במדינות אקזוטיות.
בדיקה העלתה שהאישה מוצהבת, עם אי-נוחות בבטן העליונה באזור האפי-גסטרי, אך ללא בצקת או תופעות אנצפלופתיות. תוצאות של בדיקת דם להפאטיטיס B, A ו-C נמצאו שליליות, כמו גם בדיקת PCR ל-COVID-19. הממצאים לגבי בדיקת על-שמע בטנית עם Doppler היו נורמליים. להלן סיכום בדיקות המעבדה שלה:
מאפייני בדיקת הדם: אלנין אמינוטרנספראזה (הידוע גם כ-ALT או כ- (sGST) ואספרטאט אמינוטרנספראזה (הידוע גם כ-AST או כ-sGOT) הם אנזימים תוך-תאיים בתוך הפאטוציטים.
למרות ש-ALT מצוי באופן אקסקלוסיבי בציטופלזמה של תאים אלה, האנזים AST מצוי הדדית בציטופלזמה וגם במיטוכונדריה של התאים (Kasarala ו-Tillmann ב-Clinical Liver Diseases משנת 2016, ו-Kwo וחב' ב-American Journal of Gastroenterology מאותה שנה).
האנזים AST נמצא גם בשריר, בכליות, ובמוח, ולכן ALT יותר ספציפי במקרים של נזק לתאי הכבד.
היחס הנורמלי בין AST ל-ALT בנסיוב הוא בקירוב 1. פעילות אמינוטרנספראזה בנסיוב נקבעת בבדיקה ספקטרופוטומטרית המודדת שינוי בעוצמת האור בתמיסה, אם כי דיוק בדיקה זו עלול להיפגע על ידי ליפמיה, המוליזה, או רמה גבוהה של בילירובין בנסיוב, מה שמכונה איקטריה.
בשנת 2021 הגבול הנורמה העליון של ALT הוגדר מחדש כ-42U/L לגברים וכ-030U/L לנשים (Valenti וחב' ב-Hepatology Communicaqtion משנת 2021).
באשר לילדים, נקבע תחום נורמה של 30-38U/L לבנים, ו-U/L24-32 לבנות (Bussler וחב' ב-Hepatology משנת 2018). גורמי סיכון מטבוליים כגון השמנת-יתר או לחץ-דם מוגבר, כרוכים ברמה מוגברת שלALT , כאשר הרמות הממוצעות של ALT ו-AST עולות ככל שרמת מסת הגוף BMI גבוהה יותר, בעיקר בגלל התופעה של מחלת כבד שומני שלא על רקע אלכוהוליות (Marchesini וחב' ב-Journal of Endocrinology Investigation משנת 2005).
מחלות כבד רבות כגון הפאטיטיס נגיפי או הפאטיטיס אוטו-אימונית, מתבטאות ברמות מוגברות של AST ו-ALT, זאת בגין הנזק הנגרם לממברנות של ההפאטוציטים, והזליגה של אנזימים אלה לדם (תמונה).
הרמות של שתי האמינוטרנספראזות מוגברות בדרך כלל באופן קל או מתון (פי 1.5 עד פי 5 מרמת סף הנורמה העליון) במחלת כבד שומני לא-אלכוהולי, בהפאטיטיס כרונית שאינה מטופלת, בתסמונת Budd Chiari חריפה, במחלת כבד שומני חריפה של הריון, בהפאטיטיס כבדי מסיבה של אלכוהוליזם, או בשחמת הכבד (צירוזיס). במטופלים עם הפאטיטיס אלכוהולית, היחס בין AST ל-ALT בנסיוב הוא בדרך כלל פי-2 או אף למעלה מזה.
במצב של צירוזיס, היחס בין AST ל-ALT גדול מ-1, מה שמשקף ייצור נמוך יותר של של ALT בהפאטוציטים, אך גם הפרשה נמוכה יותר של AST לדם על ידי תאם סינוסואידליים בכבד.
רמות אמינוטרנספראזות בנסיוב הגדולות פי-5 ומעלה מסף הנורמה העליון, מופיעות בהפאטיטיס נגיפית חריפה, באי-ספיקה (איסכמיה) של הכבד, בנזק טוקסי תרופתי לכבד, בהפאטיטיס מושרית על ידי רעלנים (טוקסינים), בהפאטיטיס אוטו-אימונית, בתסמונת HELLP או Hemolysis, Elevated Liver enzymes & Low Platelets) של ההיריון, או בתרחיש חולף של חסימת דרכי המרה (Galvin וחב' ב-Clinical Medicine משנת 2015).
הפאטיטיס איסכמית ונזק כבדי המושרה על ידי תרופות, גורמים לעלייה מהירה יותר ברמת AST כתוצאה מהנזק לאונת הכבד המרכזית ולשחרור מהיר של AST מהמיטוכונדריה.
נקדיש אולי מספר שורות לתסמונתHELLP:
תסמונת HELLP היא סיבוך חריג וחריף של רעלת היריון המאופיין בהמוליזה, רמות גבוהות של אנזימים בכבד, וספירת טסיות נמוכה. בדרך כלל, התסמונת מופיעה במהלך שלושת החודשים האחרונים של ההיריון, או זמן קצר לאחר הלידה. התסמינים עלולים לכלול עייפות, צהבת, כאבי ראש, נפיחות, כאב ראש, בחילה והקאות, כאב בטן ימין עליון, ראייה מטושטשת, דימום באף והתקפים אפילפטיים. סיבוכים עשויים לכלול קרישה אינטרוסקולרית מופצת (אנגלית: DIC), הפרעות שליה, וכשל כליות.
ואם לחזור למטופלת מראשית הדברים: בבדיקות המעבדה שלה אנו מוצאים רמות מוגברות של אמינטרנספראזות, טיטר גבוה של נוגדנים כנגד הגרעין (anti nuclear antibodies) ורמה מוגברת של IgG, תוצאות המתאימות להפאטיטיס אוטו-אימונית. גורמים אחרים אפשריים לרמות המאוד גבוהות אצלה של שני האנזימים AST ו-ALT נשללו כיוון שהפאטיטיס נגיפי לא נמצא בבדיקות וכן לא אותרו תרופות או טוקסינים שעלולים היו לגרום לנזק בכבד.
מהם אם כן בדיקות אבחוניות נוספות שיכולות להילקח בחשבון? נראה אם כן שמדידת רמות הפעילות של ALT ו-AST כשלעצמה אינה יכולה לבסס את הגורם האטיולוגי של התסמינים באישה זו (Newsome וחב' ב-Gut משנת 2018, ו-Tran ו-Lim ב-Annals of Internal Medicine משנת 2021).
בירורים נוספים המבוססים על ההיסטוריה של המטופלת הזו, כוללים מחלות נגיפיות בעברה, בירור אפשרות של תסמונת מטבולית, בדיקה לאפשרות של מחלת כבד תורשתית כגון חסר ב- α1 anti-trypsin או מחלת Wilson, מדידה של רמת אימונוגלובולינים, בדיקות אימונולוגיות כגון רמת הנוגדנים העצמיים כנגד הגרעין או כנגד השריר החלק, וכן בדיקת על-שמע של הכבד עם Doppler . כל אלה מביאים אותנו לבדיקה החלופית שנותרה והיא ביופסיה של הכבד, המספקת מידע היסטולוגי חיוני, שעשוי לסייע בקביעת האטיולוגיה של התסמינים שלה.
אכן, כאשר בוצעה ביופסיה של הכבד, התגלו מוקדים של דלקת נמקית חמורה, ממצאים של interface hepatitis ושל focal bridging fibrosis האופייניים למצב של הפאטיטיס אוטו-אימונית חריפה וחמורה (Mack וחב' ב-Hepatology משנת 2020).
התרחיש של interface hepatitis המוכר גם כ- piecemeal necrosis, הוא תהליך דלקת וארוזיה של הפרנכימה הכבדית בנקודת המפגש שלה עם רקמת החיבור.
בתרחיש זה יש תמותה של הפאטוציטים כתוצאה מאפופטוזיס ולא כתוצאה מנמק. תרחיש זה שכיח במקרים של הפאטיטיס נגיפי כרוני אך גם בתרחישי כבד אחרים. גברת זו החלה טיפול עם פרדניזון במינון של 40 מיליגרם אחת ליום.
הוחל גם טיפול עם azathioprine במינון של 50 מיליגרם אחת ליום שהועלה בטיטרציה עד מינון של 1.5 מיליגרם/ק"ג משקל גוף/ליום ארבעה שבועות לאחר מכן.
תוך 4 חודשים רמות ALT ו-AST ו-IgG חזרו לרמתם הנורמלית, וגם הצהבת שלה התפוגגה מה שבא לביטוי בירידה מרשימה בריכוז בילירובין בנסיוב.
מינון פרדניזון הופחת באופן הדרגתי במשך תקופה של 6 חודשים עד שהמינון הגיע ל-10 מיליגרם ליום.
תוך 18 חודשים הטיפול בפרדניזון הופסק כליל. לעומת זאת הטיפול עם azathioprine תוכנן להימשך תקופה ממושכת. במעקב שנמשך 10 חודשים, האישה חשה בטוב ורמות ALT ו-AST נותרו תקינות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
27/02/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
