חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד הפכה תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים לאחד הטסטים המעבדתיים הנדרשים ביותר לאחרונה? חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


רבים מכם ודאי מכירים את המהדורה העברית המאוד פופולארית של “המדריך הרפואי השלם” של Merck, שיצא כאן לאור בשנת 2002, והיה למעשה תרגום של מהדורת The Merck Manual האנגלית המעודכנת לשנת 1997.


ספר עב-כרס שהפך רב-מכר אצלנו בשל המידע הרב והמגוון המופיע בו על כל התחלואות המוכרות והחשובות.


עיון מדוקדק בדפי התוכן של האלמנך של Merck, במקור האנגלי וכמובן בתרגום לעברית, מעלה עובדה מפתיעה: אין בו אף לא מילה אחת עלAPLA  או anti-phospholipid antibody – או הפתולוגיה הידועה היום כ”תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים”, אחת התסמונות הנפוצות, החשובות ולעתים אף המסוכנות, שהפכה שגורה כל כך אצל רופאים, אנשי מעבדה וכמובן גם מטופלים.


זו אולי דוגמה מרתקת וכל כך אופיינית לאופן בו הרפואה “מתעדכנת” ללא הרף: מחלות או תסמונות שאף לא ידענו על קיומן עוד בשנות ה-80, מתגלות ומאופיינות והופכות לכל כך מוּכּרוֹת ונחקרות.


 


כיום, נחשבת תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים (להלן APS) לגורם חשוב ומרכזי לסיבוכים של פקקת ותסחיפים בהיריון, אך גם לתרחישים קליניים אחרים, ואכן בשנת 1999 התפרסמו “הקריטריונים של Sapporo” לזיהוי מעבדתי של אלה עם תסמונת זו. אך כיון שנושא APS והשלכותיו הקליניות הפכו במהרה כה קריטיים, עודכנו הקריטריונים הללו בשנת 2006 בה שקרוי ה”קריטריונים של Sydney“, וממש לאחרונה (2009) עודכנו קריטריונים אלה פעם נוספת.


כאיש המעבדה הקלינית, אני עד להתעוררות העצומה בתחום זה של בדיקות מעבדה, ושאלות המתעוררות לא אחת בין מטופלים אך גם בין רופאים, לגבי מגוון הבדיקות והפירוש של תוצאותיהן בהקשר של APS. כדאי להקדיש דברים לנושא חשוב ומודרני זה.


 


פוספוליפידים הן תרכובות שומניות המכילות שיירי פוספאט המקנים להן מטען שלילי.


פוספוליפידים הם מרכיבים ממברנאליים בעיקר הנמצאים בכל תאי גופנו, אך גם קשורים לחלבוני מערכת הקרישה.


כמו במצבים אוטואימוניים בהם מערכת החיסון העצמי שלנו תוקפת רכיבים נורמאלים של הגוף, נוצרים בתסמונת ה- APS נוגדנים כנגד פוספוליפידים, שעלולים לגרום לקרישיות – יתר משום שהם פוגעים בתפקוד החלבונים המנטרלים את גורמי הקרישה, או על ידי שהם מאריכים את משך פעולת גורמי הקרישה.


אם תופעה זו מבודדת ועצמונית ואינה מהווה חלק ממחלה אוטואימונית כללית היא תוגדר כתסמונת אנטיפוספוליפיד ראשונית, אך כאשר התופעה היא חלק ממחלה כללית ההתייחסות אליה כאל  תסמונת APS  משנית.


 


תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים היא מחלה אוטואימונית, אך למרות שמציאות נוגדנים עצמיים אלה תוארה היטב מאז פורסמה לראשונה בשנת 1983 ב-British Medical Journal  על ידי Hughes, עדיין יש התלבטויות לגבי סוגי בדיקות המעבדה שיש לבצע. אך כמו בהרבה תגליות רפואיות, גם כאן מרתק לעבור על הרקע ההיסטורי של גילוי APS, ולבחון את ההתפתחות ההגיונית בתצפיות המוקדמות יותר שבשלו עד להופעת מאמרו שלHughes .


כבר ב-1952 התפרסם מאמר שכרך מפגע של שטף – דם בחולה עם מחלת זאבת (לוּפּוּס) סיסטמית (SLE), עם העובדה שבדמו של חולה זה נמצא מעכב קרישה לא ספציפי, ובשנת 1955 החלו דיווחים על תוצאות כזוּבוֹת חיוביות (false positive) של עגבת (syphilis) בנבדקים שונים.  


 


בשנת 1907 היה זה Wasserman שפיתח את שיטה אימונולוגית (complement fixation) לגילוי עגבת, שיטה הקרויה על שמו, תוך שהוא השתמש בתור אנטיגן שהוא כינה reagin, בפוספוליפידים שהוא הפיק מתמצית saline של כבדי עוברים שהשיג מהפלות כתוצאה ממחלת עגבת מוּלדת (congenital syphilis).


וסרמן לא ידע בשעתו שה-reagin בו השתמש לא היה אלא פוספוליפיד אניוני, עובדה שפורסמה רק ב-1941, ואז קיבל פוספוליפיד זה את הכינוי cardiolipin, כיוון שהוא בּודד גם מרקמת שריר הלב של בקר.


כיוון שבשנים ההם התבצעו טסטים סרולוגיים רבים לגילוי עגבת שהייתה נפוצה אז, התברר שהייתה תת-אוכלוסיה של נבדקים, שכולם אובחנו בטעות כחולים בעגבת, אם כי איש מהם לא הראה בפועל את הסימנים הקליניים של המחלה.


בשנת 1952 פרסמו Moore ו-Mohr ב-JAMA מאמר שזכה אז לתהודה רבה, בו דווחו על כך שאותם נבדקים שזוהו בטעות כחולים בעגבת, לקו או במחלות מדבקות אחרות ללא כל קשר לעגבת, או כאלה שאובחנו בדיעבד עם לופוס (SLE), או עם מחלות אוטו-אימוניות אחרות.


 


באותה עת (1952) פרסמו קונולי והרטמן תצפית לפיה בדמם של מספר חולים עם לופוס נמצא חומר מעכב שהאריך את זמן הקרישה, ובשנת 1959 העלה Loeliger את ההשערה שהגורם בדמם של אלה עם זמן קרישה ארוך מהרגיל הוא בכלל פקטור II או פרותרומבין. מאמר מכונן של Bowie וקבוצתו התפרסם בשנת 1963, ובו הם תארו לראשונה את הקשר הפרדוקסאלי בין אותו חומר-נוגד-קרישה (anticoagulant) דווקא עם מצבים המעודדים יצירת פקקת (thrombosis) ולאו דווקא עם מצבי דימום-יתר, לכאורה דבר והיפוכו.


בשנת 1969 היה זה Lechner שתיאר “מעכב קרישה מסוג חדש” שדווקא קשור להופעת פקקת ומוות תוך רחמי של עוברים. אך רק בשנת 1972 היו אלה Feinstein ו-Rapaport שטבעו את המושג “Lupus anticoagulant” לגבי “מעכב המכוון כנגד פוספוליפידים השייכים למערכת קרישת הדם”.


 


 כאן צריך לסייג ולציין שרוב האנשים שבדמם נמצא אותו Lupus anticoagulant, כלל לא סבלו מ-lupus, ולכן שם זה אינו מדויק, והוא השתייר בתודעה בעיקר מסיבות היסטוריות, בעוד שהשם הנכון יותר הוא אמנם “נוגדנים אנטי פוספוליפידים”, אך חשוב יותר להדגיש שפעילותם נוגדת הקרישה (האנטי-קואגולנטית) של נוגדנים אלה היא תופעה המודגמת באופן מעבדתי (in vitro, במבחנה), כאשר הם מאריכים את זמן ה-PTT או את זמן ה-PT, בעוד שבגוף האדם (in vivo) הם דווקא מפריעים לתפקוד של חלבונים המשמשים “בלמים” של מערכת הקרישה, וכך הם מטים אותה לכיוון של קרישה מוגברת שאינה רצויה .


בשנת 1983 פיתח Harris שיטה הידועה כ-RIA או radioimmunoassay  לזיהוי נוגדנים כנגד anticadiolipin, ובשנת 1985 הוא פיתח שיטת ELISA לאותה מטרה.


שימוש בשיטות אלה בבדיקת אוכלוסיות גדולות של חולים עם SLE, הראה שאותן תת-קבוצות בקרב חולי לופוס, שנמדדה אצלם רמה גבוהה יותר של נוגדנים לקרדיוליפין, היו גם אלה עם שיעור גבוה יותר של מקרי פקקת או של אירועים קשים בהיריון. ממצאים אלה הובילו לתיאור הראשון של תסמונת אנטיקרדיוליפין, שבהמשך ההתייחסות אליה הייתה כאל “תסמונת אנטי פוספוליפידים”. 


 


אחד הממצאים המפתיעים ביותר בנושא המדובר בתחילת שנות ה-90, היה זה שפעילות הנוגדן לקרדיוליפין ברוב אלה עם תסמונת הנוגדנים לפוספולידים תלויה בנוכחות של חלבון המשמש כקו-פקטור.


נמצא שהנוגדנים לקרדיוליפין אינם מכוונים רק כנגד קרדיוליפין, אלא גם כנגד חלבון חד- שרשרתי במשקל מולקולארי של 50 אלף, שיש לו נטייה להיקשר לפוספוליפידים אניוניים, והידוע כ-β2GPI או β2 glycoprotein I.


מחקרים מאוחרים יותר גילו שלא כל הנוגדנים לקרדיוליפין היו תלויים ב-β2GPI, וממילא שההשפעה נוגדת הקרישה של נוגדנים לקרדיוליפין במבחנים in vitro, הייתה תלויה בנוכחותβ2GPI  רק באלה מהנבדקים הסובלים ממחלה אוטואימונית, בה בשעה שבנבדקים עם מחלות מדבקות הפעילות האנטי-קואגולנטית של הנוגדנים לקרדיוליפין, אינם תלויים ב-β2GPI.


 


הסיבה האמיתית להופעת APS אינה ברורה באופן מוחלט גם כיום, והיא נובעת כנראה ממגוון גורמים (multifactorial).


תסמונת APS לכולה להיות קשורה לרקמות ואיברים רבים בגוף, והיא מאופיינת על ידי נוכחות של אוכלוסיות הטרוגניות של נוגדנים כנגד חלבונים קושרי פוספוליפידים.


APS מאובחנת במחלות אוטואימוניות שונות, אך גם במטופלים המקבלים תרופות אנטי אפילפטיות, או תרופות לטיפול בהפרעת קצב דוגמת פרוקאינאמיד, או תרופה אנטי פסיכוטית ותיקה דוגמת כלורפרומאזין.


לעתים מגלים APS בילדים שעברו לאחרונה מחלה נגיפית, במבוגרים עם מחלות זיהומיות דוגמת HIV, מלריה, הפאטיטיס, תסמינים של נגיפי parvo, או עגבת, באנשים עם מחלות ממאירות, וכמובן באלה עם מחלה אוטואימונית סיסטמית כגון לופוס. אך בהחלט לא נדיר למצוא נוגדנים לפוספוליפידים לעתים בנבדקים ללא כל תסמינים ולכאורה בריאים.   


 


בשנת 1999 התפרסמו כאמור הקריטריונים שהתפרסמו בעקבות כינוס Sapporo ביפאן, אך בשנת 2006 הוצע בסידני עדכון הקריטריונים לאבחנת תסמונת אנטי פוספוליפידית. לפי עקרונות סידני תסמונת אנטי פוספוליפידית מוגדרת כאשר מתקיימים לפחות קריטריון קליני אחד וקריטריון מעבדתי אחד, כאשר הקריטריונים הקליניים מתחלקים לשניים:

1. אפיזודה קלינית אחת או יותר של פקקת עורקית, ורידית או של כלי דם קטן בכל רקמה או איבר, המוכחת על ידי הדמיה או בהיסטופתולוגיה.

2. תחלואה הריונית-מיילדוּתית שבאה לביטוי באחת מהתרחישים הבאים:
א. מות עובר אחד לפחות בעל מורפולוגיה תקינה בשבוע 10 או לאחר מכן.
ב. לידה מוקדמת אחת לפחות של יילוד בעל מורפולוגיה תקינה לפני השבוע ה-34 כתוצאה מאקלמפסיה (רעלת הריון) חמורה או אי ספיקה שלייתית.
ג. שלוש ויותר הפלות עצמוניות לא מוסברות לפני השבוע העשירי (כאשר נשללו סיבות אנטומיות, הורמונאליות, או כרומוזומליות אימהיות/אבהיות).

הקריטריונים המעבדתיים מתחלקים ל-:


1 . נוכחות לופוס אנטיקואגולנט לפחות בשתי בדיקות בהפרש של 12 שבועות.
2. נוגדני אנטיקרדיוליפין (
aCL) מסוג IgG ו/או IgM  בטיטר בינוני-גבוה (מעל 40 יחידות או מעל אחוזון 99) בשתי בדיקות לפחות, בהפרש של לפחות  12 שבועות, שנמדדו בשיטת ELISA
.
3. נוכחות נוגדנים מסוג
IgG  או IgM כנגדβ2GPI , בטיטר בינוני-גבוה (מעל אחוזון 99) בשתי בדיקות בהפרש  של לפחות 12 שבועות, שנמדדו בשיטת ELISA.


 


נוכחות של נוגדנים כנגד פוספוליפידים ללא קרישי דם או עדות לסיבוכי הריון אינה מצביעה בהכרח על קיום התסמונת, שכן הנוגדנים האמורים מופיעים גם באוכלוסייה בריאה, בשיעורים שבין 1%-2%, השיעור עולה עם הגיל ולכן אין בודקים נוכחות הנוגדנים האלה ללא סיבה קלינית.


בדיקת הנוגדנים, תעשה בכל מקרה בתרחישים הבאים:


1. חולים ללא גורמי סיכון שפיתחו פקקת ורידים עמוקה- DVT.


2. חולים עם אירועים חוזרים של DVT, אף אם יש להם גורמי סיכון.


3. אלה שעברו אירוע מוחי מעל גיל 50 שנה להם בעיה עורקית היקפית.


4. כל אדם המאובחן עם זאבת (לופוס).


5. כל אישה שבדיעבד התברר שעברה בעבר 3 הפלות רצופות, ויש אף בודקים גם כל אישה שעברה הפלה אחת  בעבר בשל המודעות הרבה יותר לתסמונת הזו.


 


נמשיך ונדון בנושא זה במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים