כיצד הפכה תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים לאחד הטסטים המעבדתיים הנדרשים ביותר לאחרונה? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

מבחן lupus anticoagulant – זהו מבחן המשתמש בלפחות שני מבחני קרישה הרגישים לפוספוליפיד, שהרי קיימת הטרוגניות רבה בנוגדנים העצמיים במחלה כנגד החלבונים הנקשרים לפוספוליפיד.

באופן כללי, הפציינט מציג בתמונה ההתחלתית aPTT ארוך (Activated Partial Thromboplastin Time), ויש לבחון האם הסיבה לכך היא הנוגדן לפוספוליפיד או שמא חוסר בפקטור קרישה. כדי לבחון זאת, מערבבים את הנסיוב של החולה עם פלסמה תקינה שמכילה את כל פקטורי הקרישה ביחס של 1:1 – אם ה- aPTT עדיין ארוך, נראה שאין בעיה בפקטורי הקרישה, ולכן יש להוכיח שהעיכוב בקרישת הדם נובע מנוגדן לפוספוליפיד. לצורך זאת מוסיפים פוספוליפיד, ואם בעקבות הוספתו יתקצר זמן ה-aPTT, יש אבחנה חיובית ל- APLA. הנוגדן lupus anticoagulant מנבא אירועים קרישתיים-פקקתיים יותר מאשר  anti cardiolipin– ככל שטיטר הנוגדנים של החולים יותר גבוה כך עולה הסיכון לאירוע פקקתי.

 תסמינים – מעבר לסיבוכים שהוזכרו לגבי תסמונת אנטי-פוספוליפידית, בהיווצרות קרישי דםאו בסיבוכי היריון, נמצא מקרים של פקקת של ורידים עמוקים- DVT ותסחיף ריאתיPE) ) , וכן אירועי שבץ כתוצאה מפקקת עורקים. כן עלולים למצוא באלה עם APS מחלת לב מסתמית הכוללת וגטציות, שהם עיבוי או קשריר (nodule) המורכב מפיברין וטסיות-דם, המופיעים על האנדוקרדיום או על מסתמי הלב,  ומפריעים בתפקודם, מצב. שכיח בתסמונת אנטי פוספוליפידית גם ללא קשר ללופוס. ממצאים שכיחים נוספים (למרות שאינם מהווים חלק מההגדרה של תסמונת זו) הינם תרומבוציטופניה (מיעוט טסיות בדם- מתחת ל- 100,000 טסיות בכמחצית מהחולים) השכיחה יותר בנוכחות לופוס, אנמיה המוליטית, מחלות לב מסתמיות, ו- livedo reticularis (מצב עורי דמוי שיש), וכן פגיעה כלייתית בגלל קרישי דם קטנים בכליה. לחלק מהמטופלים יש כאבי ראש ומגרנות, ונגעים של החומר הלבן במוח (הנצפים ב- MRI) העלולים להביא לירידה בתפקוד הקוגניטיבי.

ברבות מההפרעות הקרישה הגנטיות, הפרעת הקרישה ספציפית לכלי דם מסוימים, בעוד שב-APS הפרעת הקרישה אינה ספציפית, ויכולה להיות עורקית או וורידית.

מחקרים אחדים הראו כי הנוגדנים מפריעים למרכיבים רבים מאד של מערכת הקרישה: סביר להניח כי הנוגדן כנגד β2GPI  יוצר דימרים ומפעיל פקטורים שונים של מערכת הקרישה, באמצעות קישור לאנדותל, לטסיות, מרכיבי מערכת הקרישה ושפעול של מערכת המשלים (הסבר לפתוגנזה של הפלות חוזרות).

כאמור הנוגדנים האנטי פוספוליפידים הם בעלי מספר השפעות מעודדות קרישה, בהיקשרם  לחלבוני פלזמה מסוימים, כדוגמת  Protein C, Protein S, Prothrombin, Annexin, הקשורים לפוספוליפידים אניוניים. חלבונים אלה מעורבים בבקרת תהליך קרישת הדם, וקישורם לנוגדנים הפוספוליפידיים מעכב פעילות זו. הנוגדנים הפוספוליפידיים אחראים, נוסף על כך, לשפעול תאי אנדותל וכן לשפעול וצימות של טסיות.

טיפול בתסמונת APS – לאנשים עם תסמונת זאת מומלץ להימנע מהמצבים הבאים:  שכיבה ממושכת, טראומה,ניתוחים , טיסות ממושכות, עשן סיגריות, השמנת יתר, נטילת גלולות למניעת הריון, ונטילת הורמונים חלופיים.

הטיפול הרפואי ניתן כמובן על פי נתונים קליניים ונתוני מעבדה: כללית, באלה להם טיטר גבוה של נוגדנים, אך ללא תסמינים קליניים אין המלצה גורפת לטיפול בקומאדין, אולם קיימת המלצה לטיפול מונע בהפארין קטן מולקולארי כגון קלקסןלקראת פרוצדורות ניתוחיות כדי למנוע אירועים פקקתיים.

יש הממליצים לטפל באספיריןכאשר טיטר הנוגדנים גבוה, אך לכך אין הסכמה כללית שכן לא הוכח שהוא מונע אירועים פקקתיים. פרט  לכך, קיימת המלצה להוריד גורמי סיכון, כגון הפסקת נטילת גלולות למניעת הריון, הפסקת עישון, וטיפול מונע לפני עליה למטוס (קלקסן).

לעומת זאת, באלה עם תסמינים קליניים בהם נמצאו נוגדנים בטיטר גבוה, גבוה מאוד הסיכון לאירוע קרישה נוסף, ולכן על החולה ליטול טיפול אנטי- קואגולנטי באופן קבוע, כאשר מתחילים בהפאריןועוברים לנטילת קומאדיןעד הגעה ל- INR מקובל.

אם על אף הטיפול מתרחשים אירועי פקקת נוספים, מטפלים באספירין בנוסף. באלה עם הצורה הקטסטרופאלית של המחלה, ניתנים נוגדי קרישה, סטרואידים או מבצעים החלפת פלסמה (פלזמה פרזיס) על מנת להמעיט את רמת הנוגדנים.

מטופלים עם התסמונת בהם מאובחנת תרומבוציטופניה, לא מטופלים כל זמן שספירת התסיות היא מעל 50,000 לממ"ק, אך אם היא יורדת מתחת ל-50,000- טסיות מטפלים בסטרואידים, עירוי של אימנו-גלובולינים לווריד (IVIg), נותנים תרופות המדכאות את מערכת החיסון דוגמת ציקלוספורין או אימוּרן, ולעתים אף מתבצעת כריתה של הטחול.

היבטים של תסמונת אנטי פוספוליפידים בהריון – סקירת מטה-אנליזה שכללה יותר מ-13,000 נשים הראתה כי נוגדנים אנטי פוספוליפידיים שכיחים יותר בקרב נשים עם הפלות חוזרות מאשר בנשים בריאות (20% לעומת 5%, בהתאמה).

ממצאים פתולוגיים שמקורם בשליות של נשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית, תומכים בדעה שפקקת ובעקבותיה מצב של אי ספיקה שלייתית, הוא המנגנון העיקרי האחראי לסיבוכי ההיריון הקשורים בתסמונת .

נמצא קשר בין רמות נמוכות של החלבון Annexin v בסיסי השלייה בנשים עם תסמונת זו להפלות חוזרות. החלבון Annexin v נקשר לפוספוליפידים אניוניים, ומנטרל אלמנטים מסייעי קרישה על פניהם. נוגדנים אנטי פוספוליפידיים יכולים לגרום להפחתה ברמות Annexin v, וע“י כך להגביר נטייה לפקקת בסיסי השליה.

אך יש מנגנונים אחרים העשויים להיות מעורבים בפתוגנזה, כמו האפשרות שנוגדנים אנטי פוספוליפדיים עשויים להפריע לתהליך ההשרשה, ביניהם עיכוב הפרשת Human  human chorionic gonadotropin או hCG.

התנהלות הריונות עם תסמונת  אנטי פוספוליפידית – נשים עם תסמונת APS ידועה חוששות מאוד לקראת היריון ביודען את הסיבוכים האפשריים, וכדאי להדריכן באופן מפורט.

ייעוץ טרום הריוני צריך להדגיש שהתנהלות נכונה מביאה לסבירות של עד 80% להיריון ולידה תקינים, תוך הדגשה שאכן קיימת עלייה בסיכון לסיבוכים רציניים, כמו רעלת היריון, לידה מוקדמת וסיבוכי פגות, וכן אירועי פקקת בהיריון ובמשכב הלידה.

צריך להקפיד לקחת פרופיל אנטי פוספוליפידי מלא כולל בדיקות חוזרות לפחות לאנטי קרדיוליפין וללופוס אנטי-קואגולנט עוד לפני ההיריון.

במהלך ההיריון  מומלץ מעקב מוקדם במסגרת מרפאת היריון בסיכון גבוה, ולבצע ניטור תכוף של לחץ דם ורמת חלבון בשתן, בעיקר החל בטרימסטר שני, כמו גם ניטור עוברי תכוף ומעקב גדילה.

דופלר של עורקי הרחם בין שבועות 24-20 הוכח כיעיל לחיזוי סיבוכי היריון כרעלת היריון ואי ספיקה שלייתית.

במשכב הלידה ולאחריו הסיכון לתסחיף פקקתי הוא מוגבר. יש לחדש טיפול באספירין וב-LMWH, החל מ-12 שעות לאחר הלידה, למשך 6 שבועות.

אישה שטופלה קודם להיריון בקומאדין, אמורה לחדש את הטיפול במקביל לטיפול ב-LMWH עד להשגת INR=1.5.

הטיפול בתסמונת אנטי פוספוליפידית במהלך היריון: מטבע הדברים אינספור מאמרים התפרסמו בנושא חיוני זה, כאשר המסקנות לגבי טיפולים המומלצים כמו גם המינונים שונים, רבות. אם לסכם בזהירות המלצות אלו, הרי שאם הייתה רק הפלה אחת לפני שבוע 10, גם אם לאישה נוגדנים חיוביים, אין הצדקה לטיפול, אם כי במקרים רבים ניתן אספירין.

אם לעומת זאת היו מספר הפלות חוזרות לפני שבוע 10, ניתן קלקסן במינון מניעתי (פרופילקטי) ואספירין, כאשר הטיפול ממשיך עד 6 שבועות לאחר הלידה (הטיפול מעלה את שיעור לידות החי בכ- 80%).

אם האישה סבלה בעבר מהפלות חוזרות יחד עם אירועי פקקת, יינתן במהלך ההיריון קלקסן במינון תרפויטי ואספירין, ולאחר ההיריון תטופל האישה בקומאדין. ובאישה עם רקע של פקקות אך ללא הפלות קודמות, יינתן טיפול בקלקסן במהלך ההיריון שיבוא במקום קומאדין שניתן לה קודם לכן.

לסיום, הערות אחדות לגבי הטיפולים התרופתיים השונים בהיריון במקרים של :APS במספר מחקרים קליניים בתחילת שנות ה-90 הישוו אספירין כטיפול יחיד לפלצבו בהריונות עם תסמונת אנטי פוספוליפידית. לא הודגם יתרון לאספירין על פני אינבו. לעומת זאת, ב-1996 הישוו אספירין 81 מ“ג כטיפול יחיד לטיפול משולב באספירין והפארין שלם (heparin Unfractionated), ונצפה יתרון לטיפול המשולב.  בדומה לכך, Rai וחבריו ב-1997 הראו תוצאות דומות ב-90 נשים. בעבודות אלה Heparin  Unfractionated ניתן במינון של 5,000 יחידות פעמיים ביום.

אכן המקרים האמורים, הביאו לבחירת הטיפול המשולב בהפרין ובאספירין במינון נמוך כטיפול הבחירה בנשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית בהיריון. מנגנוני פעולה שהועלו לגבי השפעת הפארין בטיפול בהפחתת אובדני היריון בנשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית, כוללים את היותו נוגד קרישה (אנטי-טרומבין), ומפחית את יכולת קישור של הנוגדנים האנטי פוספוליפידיים, וכן את השפעתו כנוגד דלקת, ותומך בהשרשה. אך ההמלצה לטיפול המשולב הפארין-אספירין אינה נקייה מביקורת שכן המלצה זאת מתבססת על מסקנות של קבוצות מחקר מעטות יחסית. לדוגמה, במחקרו המצוטט של Rai  משנת 1997, ל-2/3 מהנשים במדגם היה רקע של הפלות מוקדמות בלבד, ו-83% מהנשים במדגם של Rai  היו חיוביות במבחן ללופוס אנטיקואגולנט ל-LAC בלבד, אך שליליות במבחן לאנטיקרדיליפין. לעומת זאת, בסדרה של 1,000 נשים העונות לקריטריונים של תסמונת אנטיפוספוליפידית, 80% מהן נמצאו חיוביות לאנטיקרדיוליפין, ואילו רק 15% מהן נמצאו חיוביות לאנטיקרדיוליפין כממצא מעבדתי חיובי יחיד.

לגבי קומאדין, קיים חשש משימוש בו בהיריון בשל השפעתו הטראטוגנית על העוברים וסיבוכי דימום אפשריים. משום כך אינו מומלץ לשימוש בתקופה שבין השבועות ה-6 וה- 12 להיריון, והשימוש בו דורש ניטור קפדני של INR במשך ההיריון כולו. ההתוויות המקובלות לטיפול בקומאדין בהיריון הן במקרים של פקקת עורקית ובעיקר שבץ מוחי שכן אז קיים סיכון גבוה לפקקת חוזרת ולסיבוכי היריון. תסריט נוסף בו מומלץ השימוש בקומאדין הוא התרחשות חוזרת של פקקת, למרות טיפול בהפארין.
 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע