חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד הפך רעלן הבּוֹטוּלינוּם המסוכן לתרופה בעלת שימושים נירולוגיים וקוסמטיים מגוונים?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

כיצד הפך רעלן הבּוֹטוּלינוּם המסוכן לתרופה בעלת שימושים נירולוגיים וקוסמטיים מגוונים?

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר: החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

עוד בסוף המאה ה-19, לפני למעלה ממאה שנים, תוארו לראשונה השפעותיו של רעלן (toxin) הבוטולינום, בעקבות מקרים בהם מחלת עצב-שריר קשה הופיעה בדרך כלל כתוצאה מאכילת מזון המזוהם בחיידק האנָארוֹבי- קלוסטרידיום בוטולינום. המחלה כונתה אז בוטוליזם, ובחלק לא מבוטל מהמקרים, נגרמה כתוצאה מאכילת נקניק מקולקל, וכאן נגזר שמה העברי-נקנקת. הרעלן המופרש מסוג זה של חיידק הקלוסטרידיום, הוא מהפעילים ביותר בין כל הרעלנים הנירולוגיים המוכרים, על ידי שהוא חוסם את שחרור הנירוטרנסמיטור אצטילכולין בצומת שבין העצב והשריר הידועה כסינפסה, והוא עלול לגרום אף למוות כאשר שיתוק השרירים הנגרם עלול לפגוע בשרירי הנשימה, ומביא לאיבוד חמור של טונוס השרירים ולקשיי נשימה חמורים. המנגנון הביוכימי של פעולת רעלן הבוטולינום מתבסס על כך שהרעלן מפרק חלבון שכינויו SNAP-25 הנמצא באברון הסינפטוֹזוֹם, והחיוני לשחרור האצטיל כולין. למעשה הבוטולינום הוא הרעלן החריף והפעיל ביותר באדם, אף יותר מזה של ארס נחשים: מוערך שרעלן הבוטולינום יכול להיות קטלני לאדם, כאשר ריכוזו בדם אינו עולה על 1 פּיקוֹגרם (או החלק האלף-מיליארדִי של הגרם!!) לק”ג משקל גוף. רעל של ממש.

אך נראה שגם הרעלן הפעיל ביותר עשוי להיות מנוצל כטיפול תרופתי, כאשר הוא ניתן באופן מושכל ומבוקר כטיפול מקומי בעיקר במפגעי עצב-שריר. למעשה, כבר בשנת 1989 אישרה לראשונה רשות המזון והתרופות האמריקאית FDA, את רעלן A של הבוטולינום לטיפול בעווית בלתי רצונית של העפעפיים (blepharospasm) וכן בפזילה. רק בשנת 2000 אישרה ה-FDA טיפול באותו רעלן לטיפול בתסמונת ה-cervical dystonia, שהיא השכיחה ביותר בין סוגי הדיסטוניות השונים. דיסטוניה הוא מפגע המצוין על ידי התכווצות שריר בלתי רצונית שעלולה להמשך זמן רב יחסי ואז היא מוגדת כ-tonic, או בעלת אופי עוויתי (clonic). לעתים מצב של דיסטוניה מוליך להתעקמות או לעיוות של הצוואר, או של היד, לעתים לתנועות בלתי רצוניות, או לרעד וכו`. הדיסטוניה הצווארית, שהיא כאמור השכיחה ביותר, פוגעת בנשים יותר מאשר בגברים ביחס של 3 ל-2, ומתחילה להתבטא בדרך כלל בעשור ה-5 לחיים, וסיבתה ברוב המקרים עלומה. מייחסים לתרופות נירולפטיות כ-10% מכלל מקרי הדיסטוניה הצווארית. ליקוי של מתיחת שרירי הצוואר הידוע כטורטיקוליס, גורם לעווית חוזרת ונשנית היכולה לפתל את הצוואר לצדדים, לפנים או לאחור, ולמרבה הצער הטיפול בלקות זו מוגבל. שנים ניסו לטפל בתרופות אנטי-כולינרגיות דוגמת טריהקסיפנידיל, אלא שתופעות הלוואי כעצירות, קשיים במתן שתן, סחרחורת, נמנמת או טשטוש ראייה לא סייעו להצלחתה של תרופה זו, ואמנם בשנת 2000 אושרה הזרקה מקומית צווארית של רעלן הבוטלינום מסוג A (שם המותג Oculinum) לתוך שרירים הפעילים ביתר, הביאו לשיפור תנוחת הראש ולהפחתת כאבי שרירים מתכווצים אלה לתקופות של חודש עד 3 חודשים ברוב המטופלים.

בבריטניה טופלו הסובלים מדיסטוניה צווארית עם הרעלן החל מ-1988, ועד 1995 נרשמה הצלחה ב-80% מהמטופלים: ההשפעה החלה להיות מורגשת 5-7 ימים מהטיפול, והשפעתה נמשכה 10-12 שבועות. תופעות הלוואי העיקריות שנרשמו התבטאו בחולשת שרירי הצוואר בממוצע ב-15% מהמטופלים, וכן הפרעות קלות בבליעת מזון (dysphagia) בשל החלשה של שרירי הושט. חשוב להדגיש שתופעות לוואי סיסטמיות לא נרשמו. כבר באמצע שנות ה-90 נמצא שיש להזרקה מקומית של רעלן מסוג A של בוטולינום השפעה חיובית ב-80% מאלה הסובלים מפגיעה שרירית של היד הבאה לביטוי לעתים במנח בלתי טבעי של כף היד, המביאה להפרעות בכתיבה ובפעילות ידנית אחרת. תסמונת זו ידועה כ-.focal hand dystonia
יצוין שאם כי לא מאושר לסוג זה של טיפול, במרוצת השנים הצטבר ידע וניסיון בטיפול של חולי מחלת פרקינסון ברעלן הבוטולינום. כיון שמחלה אחרונה זו מתאפיינת בתנועות שריר בלתי רצוניות, נוסה הרעלן בהזרקות תוך שריריות במינון נמוך, להביא ל”החלשת השריר הפעיל ביתר”. חסר תיעוד של ניסויים רחבי-היקף, כפולי-סמיות ומבוקרים היטב כדי להפיק מסקנות מהשפעת הטיפול האמור בפרקינסון.

מעניין לציין שאת השפעתו של הרעלן מסוג A (שיכונה להלן Botox) בחנו אפילו בסובלים ממיגרנה בניסוי מבוקר שנערך במחלקת כירורגיית ראש ולסת באוניברסיטת UCLA בלוס-אנג`לס. התוצאות של הזרקת Botox בסובלים ממיגרנה, מצביעות על הקלה בעוצמת כאבי הראש, במשך ההתקף ובתדירותו. בעלי הניסוי מייחסים את השפעת Botox במיגרנה לא רק לעיכוב פעולת אצטילכולין, אלא גם בחסימת הפעולה במערכת העצבים הפארא-סימפטתית.

שימוש טיפולי מעניין אחר ברעלן מסוג A של בוטולינום בשנים האחרונות, בעיקר במדינות אירופה כבלגיה, גרמניה, שוויץ ובריטניה, הוא בהזרקתו המקומית (10 עד 15 הזרקות תת-עוריות) באזור בית השחי של אלה הסובלים מהזעת-יתר, באזור מוּעד להזעה זה. ניסוי רב-מוסדי, ורב-לאומי שנערך ב-17 מרפאות דרמטולוגיות בלמעלה מ-300 מטופלים בוגרים, שהוזרקו 4 פעמים (2 מיליליטר, 50 יחידות) עם רעלן הבוטולינום (BTX-A) או באינבו (פלצבו), הביא לאחר 16 שבועות מתחילת הניסוי לתוצאות של יעילות מוכחת ב-82% מבין המטופלים ברעלן, בהשוואה ל-21% בקרב מטופלי האינבו. שביעות הרצון שהובעה על ידי המטופלים הפתיעה אף את יוזמי ניסוי נרחב זה, כאשר תופעות לוואי או תלונות נרשמו רק ב-11% ממטופלי BTX-A ובכ-5% ממטופלי אינבו. יש דיווחים על יעילות טיפולית דומה במטופלים שסבלו מהזעת-יתר של כפות הידיים, הידועה כ-Palmar hyperhidrosis.

אך אין ספק שהטיפולים המוזכרים למעלה ברעלן הבוטולינום, תהודתם לא היה בה כדי להעלותו אל מרכז העניין והסקרנות הציבורית. מה שהעניק לרעלן זה בן לילה את הדימוי והמעמד של תרופה זוהרת, הוא השימוש שהחלו לעשות בו דרמטולוגים, ומנתחים מתחום הרפואה הקוסמטית, בגישה של ניצול סגולותיו בהעלמת קמטים. ואמנם העלייה בשיעור המכירות של Botox מסחררת: כשהחלו הדיווחים הראשונים על השימוש בו בשנת 1993 היקף המכירות הגלובלי שלו עמד על 25 מיליון דולר לשנה, כאשר בשנת 2002 הוא הגיע כבר להיקף של 430 מיליון דולר, על פי חברת Allergan היצרנית שלו.

השימוש הרחב ביותר הוא כצפוי בתחום הדרמטולוגיה, ובעיקר בתחום הטיפול הקוסמטי למילוי קווי פנים, קמטי הבעה וקמטי-מצח שנסק משנת 1998 עד 2002 פי-15. אם לשפוט מן הכיסוי התקשורתי המתעצם בירחוני נשים ובכתבי-עת העוסקים בטיפוח החן, אין ספק שהזרקות Botox הן הטיפול הקוסמטי המדובר והמסקרן ביותר בכל הנוגע להעלמת קמטים. הבון-טון החברתי החדש בארה”ב הן “מסיבות בוטוקס” (Botox parties), בהן יש שילוב חברתי של שתיית אלכוהול וטיפול הזרקתי של Botox בעיקר לקמטי המצח (glabellar lines). נראה שלאחר אפריל 2002, בו נתן ה-FDA אישור לטיפול הזרקתי מקומי של Botox לרקמה השרירית המשיקה לקוי ההבעה המצחיים (frowns) מתעצם גל הפונים לקבלת טיפול זה. וכמצופה, כאשר גדל הביקוש התרבו ה”מטפלים” בהזרקות Botox, אף ברמה של מספקי שירותי קוסמטיקה שאינם רופאים, או כאלה שהוסמכו למתן טיפול חודרני זה.
אמנם המינון של Botox בטיפול קוסמטי כזה אינו עולה על 20 יחידות רעלן בהשוואה ל-100 עד 300 יחידות Botox הניתנות בהזרקה בטיפולים בדיסטוניה צווארית, ואף על פי כן מצחיהם של אחדים מאנשי הממסד הרפואי בוושינגטון נחרשים בקמטי דאגה שמא מדובר כאן בסיכון רפואי מסוים, אם לא תהיה הקפדת-יתר במינון, בתדירות ובפרט במיומנות וסמכות המטפלים. תופעות לוואי, אם כי אינן מרובות, מוכרות: לעתים נפיחות רבה בנקודת ההזרקה, בחילה, וצניחת עפעפיים (eye-lid ptosis). יש לקחת בחשבון שמטופלים הסובלים לעתים אף מבלי דעת, ממפגעים של פעולת עצב-שריר, דוגמת טרשת נפוצה בשלביה הראשונים הכמעט סמויים, עלולים ללקות בתסמינים והשפעות סיסטמיות כגון קושי בבליעת מזון, ואף בהפרעות נשימה.

אחד המומחים המובילים בתחום זה, Nicholas Lowe מוונקובר, קנדה, שעמד בראש ניסוי שנערך בלמעלה מ-200 מטופלים לשיפור קמטי מצח בהזרקת Botox, מדגיש שטיפול זה חייב עדיין להיבחן ליעילותו לטווח ארוך. ברבים מבין המטופלים בניסוי האמור השפעת Botox נמשכה עד 120 יום מהטיפול, והשאלה העולה היא כמובן האם בשגרה יאלצו מטפחי יופיָים לעבור טיפולים חוזרים אחת ל-4 חודשים, והאם לטיפולים חוזרים אלה לא תהא השפעת לוואי לא רצויה. ובאותו הקשר של טיפולי קמטי מצח אנו מתבשרים בימים אלה על פיתוח של סוג חדש של רעלן בוטולינום שהוא רעלן מסוג B והנושא את השם Myobloc והוא בעל יתרונות אחדים על פני בוטוקס.

Myobloc הותר לשימוש על ידי ה –FDA בשנת 2000 לטיפול בדיסטוניה צווארית, אך התגלה עד מהרה כיעיל בטיפול בקמטי מצח מתונים או עמוקים. Myobloc שונה מ-Botox מבחינת האנטיגניות שלו, הוא משווק בצורה נוזלית שניתן לשמור אותה עד 3 שנים במקרר, בניגוד ל-Botox המשווק כאבקה שיש צורך להמיס לפני הטיפול. ברמה המוליקולרית,myobloc מבקע את החלבון העצבי הידוע כ-synaptobrevin, ובכך הוא מביא לשיתוק הפעולה השרירית. יתרונותיו של Myobloc מבחינת הטיפול הקוסמטי, במהירות השפעתו, בכך שהשיפור בקמטים חל תוך 1-2 ימים מהטיפול, שהוא קצר מזמן התגובה המקובל עם Botox. השפעתו של Myobloc נכרת במינונים שונים למשך 8 עד 13 שבועות, תקופה הקצרה במעט מהמקובל עם Botox. יתרונות אחרים של Myobloc בכך שהוא עובר דיפוזיה, או מתפשט באופן אחיד יותר ברקמת השריר המוזרק, מביא להשפעה משתקת אחידה יותר ולהופעה אסטתית “חלקה” יותר. בנוסף נמצא שמטופלים העמידים ואינם מגיבים להזרקות Botox, מגיבים חיובית לטיפול ב-Myobloc.

אין כבר ספק שפיתוח ושיפור הטיפול ברעלני הבוטולינום אינה גחמה קצרת מועד, שהרי התגובה הציבורית המרשימה והביקוש לטיפולים אלה הם בקו עליה תלול. יחד עם זאת מידת הזהירות, הדיווח על תופעות לוואי וההזרקות המבוקרות, חיוניים להמשך הטיפול ה”מעט מפתיע” הזה, שהרי תמיד יש לזכור שמדובר ברעלן בעל פוטנציאל חזק במיוחד, ואין להתייחס אליו כאל עוד קרם פנים, ולבטח לא כשווה ערך לזריקות “מילוי קמטים” בקולָגן ודומיו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים