חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד הפך החלבוןPAPP-A או pregnancy associated plasma protein-A הקשור להיריון, לסמן של מחלת כלי-דם?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


חדשות לבקרים אנו נוכחים לדעת עד כמה הביולוגיה של גופנו מורכבת, ורבת פנים. ודווקא בתחום החשוב של רפואת כלי הדם, מתגלים מדי פעם ממצאים מפתיעים על מולקולות ש”החלו את דרכן” בתחומים אחרים של הרפואה, ורק שנים רבות לאחר גילוּיָן החלו מסתמנות כבעלות משמעות קלינית ואבחונית, בתחום הקרדיו-וסקולארי.


מבין שפע הדוגמאות שאפשר להביא, נזכיר שלוש:


א. החלבון CRP או C-reactive protein, שכבר הקדשנו לו מספר מאמרים במסגרת זו, שמאז גילויו בשנת 1934 כסמן למצבי דלקת כלליים בגוף, הוא שימש כ-60 שנה כמדד לצד מבחן שקיעת הדם המוּחשת, עד כי באמצע שנות ה-90, החל משמש מדד פּרוֹגנוֹסטי חשוב ביותר למצוקות כלי-דם ולב;


 ב. פפטיד הורמונאלי בשם relaxinשתואר ראשונה בשנת 1926, ואשר משתחרר מהגופיף הצהוב (corpus luteum) של השחלה, ובעת היריון גם על ידי השליה והסיסית (chorion). ההורמון relaxin מסייע לתהליך הלידה על ידי שהוא מרכך, מאריך ומרחיב את צוואר הרחם וכן מרכך את עצמות החֵיק (pubis) באגן, מה שיאפשר לראש התינוק לעבור ביתר קלות בתעלת הלידה. אם כן, למעלה מ-60 שנה התייחסו אל relaxin  כאל “הורמון היריון”, ורק בשנות ה-90 התברר שrelaxin- חשוב לתגובה פיסיולוגית תקינה של כלי דם על ידי הרחבתם, הפחתת לחץ הדם ושיפור תפקוד הכליות. באופן ספציפי, מסתבר ש-relaxin משפיע על עורקי הכליה על ידי שהוא מגביר את יצירת חד תחמוצת החנקן או NO  על ידי תאי האנדותל שבדופן כלי הדם.


ג. המולקולה השלישית שהתחילה דרכה במחוזות אחרים, וכעת מתעורר עניין רב לגבי משמעותה בתחום התחלואה הקרדיו-וסקולארית היא PAPP-A, שהתפרסמה לראשונה בשנת 1974 בביטאון רפואת הנשים והגינקולוגיה בארה”ב. אכן, למעלה מ-20 שנה שימשה מולקולת חלבון זאת, בסקירת נשים בטרימסטר הראשון של הריונן בדרך כלל, שכן אלה בשבועות 8 עד 14 של הריונן עם רמות נמוכות של PPAP-A בדמן, הן בסיכון גבוה יותר להתפתחות לא תקינה של העובר ברחמן, לעובר עם תסמונת Down, להיריון שיסתיים בלידה טרם-עת, לרעלת היריון (pre-eclampsia), או ללידת ולד מת.


 


מחלת כלי-דם כליליים מהווה מכשלה רפואית מאוד משמעותית ברחבי העולם, למרות ההתקדמות הרבה בהתנהלות עם מפגע זה ב-20 השנים האחרונות. עדיין צרובים במיתוס האישי והציבורי מקרים לא מעטים של אנשים במיטב שנותיהם, שהיו לכאורה בריאים, ולפחות לא הופיעו אצלם סימנים מחשידים מוקדמים, והם נפטרו לפתע מאירוע לב, ראשון וקטלני. בנוסף למקרים האמורים, כ-3% בממוצע, מבין אלה המגיעים לחדר מיון עם אוטם אמיתי של שריר הלב, או מה שמוגדר כהתקף-לב, אינם מאובחנים בתור שכאלה, ו-7.1 עד 15.7% מבין המאובחנים עם תסמינים חריפים של עורקים כליליים, ילקו באירוע אוטם חוזר, או אף ימותו תוך 30 יום מהאירוע הראשוני. לכן אין מפתיע הדבר שאין חדלים למצוא מדדים דיאגנוסטיים ופּרוגנוסטיים בדם, שיאפשרו הערכה רגישה ומדויקת יותר של מצבים חריפים של אי-ספיקת לב. נראה ש-PAPP-A הוא אחד המדדים החדשים שהחלו לרתק את העניין בתחום הרפואה הקרדיו-וסקולארית רק לאחרונה. PAPP-A הוא חלבון ענק עם משקל מולקולארי של 500,000, שהוא למעשה אנזים מפרק חלבונים הקושר גם אבץ ולכן הוא שייך למשפחת אנזימים הידועים כ-metalloproteinases. 


 


והנה, בשנת 2001 התפרסם ב-New England Journal of Medicineמאמר שהצביע לראשונה על PAPP-A, חלבון ששימש בהערכת מצב ההיריון, נמצא מוגבר בדמם של מטופלים עם תעוקת חזה בלתי-יציבה, ומאז החלו מתפרסמות ראיות על אפשרות ש-PAPP-A עשוי לשמש מדד נוסף לבחינת מצוקה קרדיאלית. התסמונת הכלילית החריפה, הידועה כ-ACS אוacute coronary syndrome היא מצב המתאפיין על ידי כאבים אופייניים בחזה כתוצאה מחסימה או תסחיף החוסם את העורקים הכליליים ומונע מעבר דם מחומצן ללב. השימוש שהיה מקובל של מדידת האנזים CPK-MB המופרש משריר הלב הפגוע, ולאחרונה מדידת שני החלבונים האופייניים לשריר הלב,  Troponin-Tו-Troponin-I, נתן מדדים רגישים לאבחון אוטם שריר הלב שלא התאפיין בא.ק.ג. באופן קלאסי על ידי עלייה בגל ST, דהינו מצב הידוע כ-non-STEMI או non ST elevation myocardial infarction.


כמו כן הטרופונינים הם סמנים טובים לסכנה מוגברת של מוות, אוטם שריר הלב, ואפילו טובים לניבוי צורך עתידי בפתיחת כלי-דם כליליים בעזרת בלון או תומכן (stent). אך לטרופונינים יש גם מגבלות: בחולים עם ACS הטרופונינים מתחילם לעלות בדם רק לאחר 4-6 שעות מן האירוע, ובנוסף במטופלים רבים בסיכון גבוה של אי-ספיקת לב חריפה, לא מתרחש נמק בשריר הלב, כלומר הנזק לשריר הלב אינו די להופעת טרופונינים מוגברים בדם.    


 


 לכן יש מחקר פעיל להמשיך ולזהות מדדים ראויים בדם, שניתן יהיה לזהות בעזרתם מצבים של תסמונת כלילית חריפה. דווקא המדד PAPP-A ששימש כאמור שנים רבות בניטור מהלך תקין של היריון, וכן בגילוי תסמונת Down, מתבלט לאחרונה בקטגוריה של מדדים של דלקת ואי-יציבות של הרובד הטרשתי. ה-PAPP-A מיוצר באפן נורמאלי על ידי טרופובלסטים בשִלְיָה, ונע בדם. חלבון גדול זה מורכב מ-4 פפטידים, שני זוגות של מונומרים שאינם זהים, הקשורים ביניהם בקשרים די-סולפידיים. בשנת 1999 התפרסם לראשונה ש-PAPP-A הוא האנזים הפרוטאוליטי האחראי לביקוע של חלבון הידוע כ-IGFBP-4 או insulin-like growth factor binding protein-4, שהוא למעשה חלבון הקושר את גורם הגדילה דמוי-אינסולין המאוד חשוב IGF-I-, לו הקדשנו מאמר נרחב באתר זה.


משפחת גורמי הגדילה דמויי אינסולין הם חלבונים מווסתים חשובים, המעורבים בשגשוג תאים ובחילוף החומרים שלהם, והייתה זוBayes-Genis  וקבוצתה שהראו לראשונה ב-Circulation Researchבשנת 2000, ש-IGF-I מעודד את תהליך טרשת העורקים והצרוּתם מחדש (restenosis) לאחר פתיחתם באמצעים של בלון או תומכן. כאשר האנזים PAPP-A מבקע את החלבון IGFBP-4, משחרר האחרון את גורם הגדילה IGF-I הקשור אליו, מה שמאפשר לגורם גדילה זה לפעול את פעולתו. מסתבר ש-PAPP-A נמצא בריכוזים נמוכים מאוד בדמם של גברים ונשים שאינן דווקא בהיריון, שכן הוא מיוצר לא רק בתאי השליה, אלא גם על ידי תאים שונים דוגמת פיברובלסטים, תאי אנדותל בדופן כלי-דם, וכן על ידי תאי שריר חלק הנמצאים בדופן תאי-דם.


 


אותה חוקרת, Bayes-Genisפרסמה שנה לאחר מכן ב-2001, את המאמר המכונן בתחום זה ב-New England Journal of Medicine, בו הוכיחה בשיטות צביעה אימונו-היסטוכימית, שאכן החלבון PAPP-A נמצא ממוקם ברבדים טרשתיים שנתלשו מדופן כלי הדם באנשים שנפטרו באופן פתאומי מאירוע לב חריף. לאחרונה הראו שרמת  PAPP-A גדלה ברבדים טרשתיים על העורק התרדמני (קארוטידי) הנמצא משני צידי הצוואר במטופלים עם מחלה קארוטידית פעילה.


בכל המחקרים הללו נראה האנזים PAPP-A כרוך עם תאים מקרופאגים המרוכזים בכמות גדולה ברבדים טרשתיים, וכידוע המקרופאגים הם תאים פעילים ביותר מבחינת אנזימים שהם משחררים, וחשיבותם בתהליך הטרשת רבה. במאמר זה הודגם גם, שרמת PAPP-Aבדם עלתה באופן משמעותי במטופלים עם תסמונת כלילית חריפה ACS)), לעומת אנשים בריאים ואפילו לעומת מטופלים עם תעוקת חזה יציבה. נמצא ש-PAPP-A שריכוזו בדם מעל 10 מילי-יחידות לליטר, היה אופייני מאוד למצב של ACS, ומאותו דיווח החלו מחקרים לבדוק האם ניתן להשתמש במדידה רוטינית של רמת PAPP-A בדם לאבחון מצב מסוכן זה.


 


 בשנת 2003 פרסם Lund בכתב העת החשוב Circulation, מעקב של 6 חודשים אחר 136 מטופלים עם רמת טרופונין תקינה, שהגיעו ליחידת טיפול נמרץ בחשד ל-ACS.. נמצא שריכוזי PAPP-A בערך-סף עליון של 2.9 מילי-יחידות לליטר, הגביר פי-3.7 את הסיכון למוות ממחלת לב, או לאוטם שריר לב עם צורך לפתיחת כלי-דם כליליים. כושר הניבוי של רמה מוגברת של PAPP-A לא היה תלוי בגורמי סיכון מסורתיים למחלת לב או לרמת CRP. שנה לאחר מכן, ב-2004 התפרסם מחקר נוסף של Laterza וחבריו, שמדדו רמות PAPP-A ב-346 מטופלים שהגיעו לחדר טיפול נמרץ עם כאבים בחזה. גם מחקר זה הראה את התועלת שבמדידת מדד זה בניבוי מוות, אוטם שריר לב או צורך דחוך בפרוצדורה של בלון או תומכן, להרחבת כלי-דם כליליים. חשוב יותר הממצא במחקר זה שלא היה מתאם בין תוצאת מדידת PAPP-A ורמת טרופונין בדם.


 


 כמקובל בשגרת הטיפולים בעשייה הרפואית, חולפות לעתים כמה שנים מהדיווח הראשוני על ממצא בעל פוטנציאל אבחוני, עד שממצא זה מיושם באופן גורף בבתי החולים. הזהירות בהבנת המשמעות המלאה של שינויים במדדים אלה בדם, היא הנמצאת בבסיס שמרנותם של הרופאים, ואי הכנסתם של מדדים רבים מדי לשגרה הטיפולית. פיתוחם של מדדים בדם שהם ברי-מדידה בזמן אמת, נותן בידי הקלינאים תחמושת נוספת לטיפול באלה המגיעים לחדר מיון עם כאבים בחזה, ויכול לצמצם עוד יותר את האירוע הקטלני הממשמש ובא. מעניין לעקוב אחר PAPP-A, מה שהתחיל לפני שנים רבות כמדד לשימושם של גינקולוגים, וכעת עשוי לחצות את הקווים לתחום הקרדיולוגים.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים