כיצד הופך עישון סיגריות לגורם סיכון מרכזי לסרטן שלפוחית השתן?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בתודעה הציבורית נקלט כבר המסר על הקשר ההדוק בין עישון סיגריות וסרטן הריאות או סרטן הלוע הגרון והושט.

לא קשה להפנים את העובדה שעשן הסיגריה המכיל חומרים מסרטנים חולף בדרכו לראשונה דרך חלל הפה והגרון כאשר הריאות הן נקודת צומת אליה מגיע העשן, הנשאף בהנאה רבה.

ואמנם תאי הריאות הם אלה בהם גורמים הקרצינוגנים שבעשן הסיגריה את הנזק, בהיקשרם לחומצת הגרעין DNA, ובחוללם שם שברים ומוטציות, הבאים לביטוי בהתמרת התאים הנורמאליים לסרטניים.

עשן וריאות "נועדו זה לזה", והמגע ישיר בין השניים הרה אסון. וכמו סרטן הריאות מובן מאליו הקשר בין עישון וסרטן, הלוע, הגרון והוושט.

עשן הסיגריה מתחיל את דרך ההרג שלו בגוף בתחנתו הראשונה, במקום בו הוא חודר לגוף, בחלל הפה, הגרון, והוושט. אך מסתבר שאם עישון סיגריות אחראי לכ-85 עד 90% מכלל מקרי סרטן הריאות, ולכ-93% מכלל מקרי סרטן הלוע, גרון והוושט, הוא גם אחראי לכמחצית ממקרי סרטן שלפוחית השתן בגברים, ולרבע ממקרי סרטן זה בנשים.

ניתן אם כן לומר ששלפוחית השתן, למרות ריחוקה הפיזי מן הפה, ולמרות שלכאורה אין מגע מיידי וישיר בין העשן לשלפוחית השתן, אין ספק שיש קשר נסיבתי ואפילו מנגנוני שמצביע על נזק שנגרם ופוגע בשלפוחית זו עד כדי התמרה סרטנית.

סרטן שלפוחית השתן הוא הסרטן התשיעי ברשימת סוגי הסרטן בגברים, כאשר בעולם מדי שנה מתגלים כ-370,000 מקרים חדשים בין גברים , בעטיים נגרמים 145,000 פטירות בשנה ממחלה זו.

במדינות אחדות במערב כמו ארה"ב הולנד ובלגיה, סרטן שלפוחית השתן מופיע בין חמשת סוגי הסרטן השכיחים ביותר בקרב גברים. גם אם סוג סרטן זה שכיח הרבה יותר בין גברים מאשר בין נשים, עדיין מאובחנות כל שנה בעולם כ-70,000 נשים עם סרטן שלפוחית השתן.

כיחות סרטן זה עולה כמקובל עם הגיל, ולעתים נדירות הוא מאובחן בגיל מתחת ל-40 עד 50 שנה, והופעתו מתרחשת בעיקר בשנות ה-60 לחיים. באוכלוסייה העולמית עם תוחלת חיים העולה בהתמדה, צפוי מספר המקרים המאובחנים להמשיך ולעלות. 

כ-90% מכלל מקרי סרטן שלפוחית השתן הם מהסוג המוגדר כ-TCC אוtransitional cell carcinoma, כאשר הגידול מתחיל בשכבת התאים השטחית של השלפוחית, כאשר 80% מהגידולים מוגבלים לרירית של השלפוחית במה שמוגדר כגידול שטחי שהוא בדרך כלל שפיר, ועוד 20% מהמקרים בהם הגידול פולש לשכבת השרירים העמוקה יותר, ואלה המקרים הממאירים.

בשנת 2004 התפרסם ב-World Journal of Urology, מאמר של שתי קבוצות אפידמיולוגים בהולנד ובבלגיה, שבחנו גורמי סיכון אפשריים שונים להופעת סרטן שלפוחית השתן.

המחקר התמקד ב-120,852 איש ואישה בני 55 עד 69 שנה שמילאו שאלונים לגבי הרגלי עישון, שתיית משקאות שונים ודיאטה מקובלת, וכל אלה עברו בדיקות תקופתיות לנוכחות סרטן הערמונית כאשר המעקב אחריהם נמשך 6.3 שנים, ובמהלך תקופה זו התגלו במדגם האמור 619 מקרי סרטן הערמונית.

נמצא ששתיית קפה או תה כלל לא תרמו להופעת סרטן זה, ואילו שתיית אלכוהול הגבירה באופן זעיר אך לא משמעותי סטטיסטית סרטן זה. גם עישון סיגר או מקטרת הגביר במעט את מקרי סרטן שלפוחית השתן, אך עישון סיגריות נתן את הקשר ההדוק והמשכנע ביותר. 

ומהי דרגת המוּדעוּת בציבור לקשר בין עישון סיגריות וסרטן שלפוחית השתן? חוקרים מהמחלקה האורולוגית ומהיחידה לרפואה מניעתית באוניברסיטה של ניו-יורק ב-Stony Brook, ערכו בשנת 2005 סקר בקרב 280 מטופלים שהגיעו למחלקה בתקופת טיפולם כאשר אובחנו עם סרטן השלפוחית.

מבין הנשאלים 34% היו צעירים מגיל 50, 63% היו גברים, 89% היו לבנים ו-57% היו בעלי בוגרי מכללות. בעוד ש-98% מבין המשתתפים בסקר זה ידעו שעישון גורם סיכון לסרטן ריאות, רק 36% מתוכם ידעו שעישון מהווה סיכון לסרטן השלפוחית. כלומר, שני שליש מאלה שכבר לקו בסרטן שלפוחית השתן לא העלו על דעתם שיש קשר בין עישון למחלתם.

ראוי אם כן לדון באופן יסודי בקשר הסיבתי בין עישון וסרטן הערמונית, ואולי אף בכישלון של הממסד הרפואי להביא לידיעת הציבור הרחב נתונים על הקשר הזה.  

בשנת 1980 התפרסם ב-Journal of the National Cancer Institute מאמרם של Howe וחבריו, שהיה מהראשונים שחקרו את הקשר האפשרי ביו עישון וסרטן הערמונית.

אותו מחקר קבע אז שהסיכון היחסי של גברים לחלות בסרטן בגין עישון הוא 61%, ואילו בקרב נשים סיכון זה יורד ל-26%. תוצאות מחקרים אלה היו עשויות להביא למסקנה שהפסקת עישון יכולה הייתה להביא להשפעות שונות בין גברים ונשים, אך יש לקחת בחשבון ששכיחות סרטן השלפוחית גבוהה פי-3.0 בגברים בהשוואה לנשים וכן שנשים מעשנות הן בעלות הרגלי עישון שונים מגברים במובן שאחוז קטן יותר של מעשנות שואפות את העשן לריאותיהן.

ייתכן אמנם שאם נשים מעשנות היו נוהגות באותה מידה של אגרסיביות בשאיפת העשן, היה צפוי בהן מספר גדול בהרבה של לוקות בסרטן שלפוחית השתן.

בכלל, קשה לעשות ממוצעים של תחלואה ממוצעת בקרב נשים אירופיות כתוצאה מעישון, שכן "תרבות" העישון באירופה כה מגוונת: ברוסיה הלבנה (Belarus) מעשנות רק 5% מהנשים, בנורווגיה 32% ובאלבניה לא פחות מ-60% מהנשים מעשנות.

מטה-אנליזה של 11 מחקרים שנעשו על הקשר הין עישון והופעת סרטן שלפוחית השתן בגברים בארה"ב התפרסם על ידי Brennan בשנת 2000 ב-International Journal of Cancer.

מחקרים אלה כללו 2,600 גברים מאובחנים עם סרטן זה, ו-5,524 גברים בריאים, וכללו משך עישון, כמות הסיגריות הנצרכות ביום, ומשך הזמן שחלף מהפסקת העישון באותם גברים שנגמלו ממנהגם.

נמצא מתאם לינארי בין הסיכון לסרטן שלפוחית השתן, למשך העישון, כאשר אלה עם 20 שנות עישון היו בסיכון של 1.96 ללקות בסרטן זה, אך אלה שעישנו 60 שנה סיכון זה גדל פי-5.6. נמצא גם מתאם לינארי בין מספר הסיגריות הנצרכות והתרחשות סרטן השלפוחית עד לרף עליון של 15 עד 20 סיגריות ליום שמגדיל פי-4.5 את הסיכון למחלת סרטן זו, שמעליו כבר אין השפעה לסיגריות נוספות.

באלה שנגמלו מעישון נמצאה ירידה מיידית בסיכון לסרטן השלפוחית: ירידה של 35% תוך 1-4 שנים מהגמילה, וירידה של 63% בהתרחשות סרטן זה אף לאחר 25 שנה מהפסקת העישון. יחד עם זאת, יש לציין שבמעשנים לשעבר, אחוז הופעת סרטן הערמונית לעולם לא משתווה לזה של סרטן זה באלה שלא עישנו לעולם.

מחקר אירופי במדגם שכלל 43,000 איש מצא שאלה שהחלו לעשן מתחת גיל 15 שנה, היו בסיכון המוגבר פי-3.0 ללקות בסרטן השלפוחית בגיל מבוגר. גם שחיפה לעשן סיגריות של אחרים בילדות מגדיל ב-40% את הופעת בסרטן זה בבגרות. 

חלק מהקרצינוגנים בעשן הטבק נספגים מהריאות ומגיעים לדם, וכך הם מסתננים דרך הכליות, ומתרכזים  בשתן.

חומרים אלה פוגעים בתאים האורותליאליים המרפדים את החלק הפנימי של שלפוחית השתן, ועלולים להביא להתמרה סרטנית. למרות שמספר מפגעים תעסוקתיים, כמו לדוגמה חשיפה לחומר המסרטן הארומטי benzidine בתעשיית אשפרת הבדים, שעשתה משך שנים שמות בעובדי תעשייה זו מבחינת מספר המקרים של סרטן שלפוחית השתן, עישון סיגריות אחראי ליותר מקרים של סרטן השלפוחית מכל גורם סיכון אחר, בעיקר בשל השכיחות הרבה של עישון.

אמינים ארומטיים חשודים כגרמים העיקריים בעשן הסיגריה המחוללים סרטן שלפוחית השתן. אחד המנגנונים בגופנו המגנים עלינו מפני חומרים טוקסיים שונים, הוא בכך שבכבד מתרחשת אצטילציה המתבצעת על ידי האנזים NAT2 או N-acetyltransferase 2, וכך נגרמת דה-טוקסיפיקציה של חומרים מונואקרילאמינים דוגמת 4-amino biphenyl, וריאקציה N-acetylation  זו, הופכת תוצרי מטבוליזם מוכנים אלה שבעשן הסיגריה, לפחות זמינים לשפעול מטבולי נוסף על ידי אנזימי ציטוכרום P-450 בכבד.

חוקרים שוודים ודניים היו הראשונים שפרסמו כבר בשנת 1979 את ההשערה שחסר של שני האללים שמקודים לאנזים NAT2, גורם לבני אדם מסוימים להיות בעלי פנוטיפ של "אצטילציה איטית" שפוגעת כאמור ביכולת לדה-טוקסיפיקציה, וכך אנשים אלה הם בסיכון מוגבר לסרטן שלפוחית השתן.

מטה-אנליזה של 16 מחקרים שבדקו את נושא ה-N-acetylation בסך הכול ב-1999 מטופלים בעיקר במדינות אירופיות, שהראה שאכן אלה עם אצטילציה איטית הם בסיכון גבוה יותר לחלות בסרטן השלפוחית.

שלפוחית השתן הוגדרה פעם על ידי אורולוג גרמני כ"ביב השופכין" של הגוף, אליה מופרשים מהכליות חומרי פסולת רבים, שהגיעו אליהן מהדם.

עישון סיגריות, מביא מהריאות לדם מאות רבות של חומרים רעילים ואף קרצינוגנים, וחלקם הגדול מופרש בשתן, אך עלול לשהות שעות אחדות בשלפוחית השתן. לא ייפלא אם כן, שגם אם אין מגע ישיר בין עשן הסיגריה לבין השלפוחית, בסופו של מסלול מייגע בגוף, עלולים חומרים להגיע שלפוחית, שם נחשפים לחומרים אלה תאי הרירית באפיתל השלפוחית, וכך יובן כיצד עישון פוגע ועלול לסרטֵן את שלפוחית השתן במעשנים.

אם נתחשב ביתרונות הבריאותיים המובהקים שיכולים לנבוע מהפסקת עישון, היינו מצפים שרופאים יעשו לשכנוע מטופליהם בכיוון זה. בסקר שנעשה בבריטניה בשנת 2000, רק 50% ממעשנים קבועים שהיו בביקור אצל הרופא המטפל, דיווחו על כך שהרופא יעץ להם לחדול מעישון.

רופאים אורולוגים, נחשבים אף לגרועים במיוחד בתחום האמור, ולמרות הקשר המובהק בין עישון לסרטן שלפוחית השתן, הראה מחקר בריטי משנת 2005 שרק 7% מבין המטופלים על ידי אורולוגים, אמנם קיבלו מהם עצה לנטוש את העישון.

באותה שנה פרסם Vogt מחקר בכתב העת Addiction, בו נמצא ש-42% מהרופאים היו סבורים שייעוץ למטופלים לחדול מעישון "גוזל זמן רב מדי" ו-38% מתוכם האמינו שייעוץ זה "כלל לא יעיל".

גישה מתחמקת זו של הרופאים בטיעון שהעצה לא תיפול על אוזניים קשובות, עומדת בסתירה מובהקת לממצאים בקרב גינקולוגים דווקא. מסתבר שכאשר נשים הרות מעשנות קיבלו עצה להפסיק לעשן מהגינקולוג המטפל, 33% מתוכן הגיעו להימנעות מוחלטת מעישון לאורך ההריון, כאשר רק 8.3% מבין הנשים ההרות שלא קיבלו עצה זו, הפסיקו לעשן ביוזמתן.

מחקר בריטי נוסף משנת 2006, מצא שדרבון להפסקת עישון מצד רופא המשפחה, מעלה את מספר הנוטשים את הסיגריה מ-6.9% (ללא התערבות הרופא) ל-14.7% במהלך השנה הראשונה לאחר העצה הרפואית הנבונה.

 הציבור הרחב כיום נאור, וידען ובקי יותר מאי-פעם בעבר. נתונים וידע בתחום הבריאות הפכו נחלת כל אדם עם נטייה ללמוד יותר על גופו, ובריאותו ואיך מגנים עליה, שלרשותו עומד מחשב. עצת רופא, חשובה ורצויה ככל שתהיה, שקולה היום לקריאת מאמרים וכתבות באינטרנט, ואם רק מעשן אחד בישראל ישליך לפח הקרוב את חפיסת הסיגריות שבידו, מתוך סולידריות עם שלפוחית השתן שלו, כותב דברים אלה הרוויח את לחמו. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע