כיצד הולכים וכובשים מעכבי PCSK9 מקום בפסגת התרופות למלחמה בתחלואה קרדיו-וסקולארית חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלות אתֶרוֹ-סקלרוטיות קרדיו-וסקולאריות כוללות מחלת עורקים כליליים,
מחלת עורקים היקפיים ומחלה צרברו-וסקולארית. ומסתבר שלמרות כברת הדרך שנעשתה
בגילוי מוקדם של מפגעים וסקולאריים, מניעתם והטיפול בהם, סוג תחלואה זה עדיין מכה
בנו וממית ללא הפוגה, כאשר מדי שנה 550,000 אמריקאים ילקו בהתקף-לב: גברים בגיל
הממוצע של 65 שנה ונשים בגיל הממוצע של 72 שנה.
באותו פרק זמן של שנה, בערך 200,000 אמריקאים יחוו התקף-לב חוזר שהוא מטבע הדברים
גם קטלני יותר, מה שמדגיש ביתר שאת את החשיבות במניעה ראשונית ושניונית של אירוע
זה (Mozaffarian
וחב' ב-Circulation
משנת 2016). 

מחלות אתרו-סקלרוטיות קרדיו-וסקולאריות מתפתחות כתוצאה מאוחרת של נזק
אתרו-סקלרוטי הנגרם במרוצת הזמן על ידי ליפופרוטאינים שונים המכילים את מרכיב ה-ApoB, ובעיקר חלקיקי
ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה או LDL, המקובלים ככולסטרול אתֶרוֹגֶני.
הפחתת רמת כולסטרול-LDL
בשיטות פרמאקו-תרפיות או על ידי שינויים באורח חיים מקובלת כגישה מרכזית במניעת
פגיעה אתרו-סקלרוטית ראשונית או שניונית. נתונים אפידמיולוגיים מראים שכל ירידה של
40 מיליגרם/דציליטר ברמת LDL מפחיתה ב-23% של שיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים (Silverman וחב' ב-JAMA משנת 2016).

מטופלים הטרוזיגוטיים לגבי המפגע הידוע כהיפרכולסטרולמיה משפחתית
מהווים קבוצה עם סיכון מוגבר כל ימי חייהם של מחלות אתרו-סקלרוטיות
קרדיו-וסקולאריות ומספרם מגיע ל-1 מתוך 200 באוכלוסייה הכללית בארה"ב.
לעומתם, אלה שהם הומוזיגוטיים להיפרכולסטרולמיה משפחתית נדירים הרבה יותר ומספרם
מגיע ל-1 מכל 160,000 אמריקאים, אך אלה סובלים מאירועים אתרו-סקלרוטיים כבר בגיל
הילדות או הבחרות.

משנות ה-80 החלה עלייתם של מספר תכשירים שנועדו בעיקר להפחתת רמת LDL ונסקור אותם בקצרה:
משפחת הסטטינים שהחלה דרכה בשנת 1987 היא אולי הבולטת ביותר בין תכשירים אלה, שכן
הסטטינים מעכבים את האנזים HMG-CoA
reductase שהוא אנזים המפתח בסינתזה
של כולסטרול בגוף.
בתגובה לרמות מופחתות של כולסטרול בתאים כתוצאה מפעילות הסטטינים, תאי הכבד
משפעלים את החלבון SREBP-2
(או sterol-regulatory element-binding 2) המשדרג גנים הכרוכים בביוסינתזה והקליטה של כולסטרול, כולל
היצירה המואצת של הקולטנים של LDL על פני תאי הכבד.
ביטוי מוגבר של קולטנים אלה מגדיל את תהליך האנדוציטוזה או הקליטה של LDL על ידי תאי הכבד, וממילא
להפחתת רמת LDL
בצירקולציה. בכך נמנעת יצירה של רבדים (plaques) טרשתיים על דופן העורקים, וחל ייצוב של הרבדים הקיימים באופן
המונע את התנתקותם והפיכתם תסחיפים מסוכנים (Sirtori ב-Pharmacological Research משנת 2014).

כיום זמינים על המדף מעבר לסטטין המקורי, עוד 6 סטטינים גנריים בעלי
פוטנטיות פיזיולוגית שונה. שני הסטטינים הפעילים ביותר הםatorvastatin  (שם מותג Lipitor) ו-rosuvastatin (שם מותג Crestor) המפחיתים רמת LDL ב-55-58%. יעילות זו של
סטטינים הפכה תכשירים אלה לפופולאריים ביותר, כאשר הנחיות של איגוד הלב האמריקני
משנת 2013 ממליצות עליהם למטופלים הנכללים ב-4 "statin benefit groups": (1) מטופלים עם
אבחנה של מחלה אתרו-סקלרוטית; (2) מטופלים על רמת LDL שמעל 190
מיליגרם/דציליטר; (3) מטופלים גילאי 40-74 שנה עם סוכרת ורמת LDL של 70-189 מיליגרם/דציליטר;
(4) מטופלים גילאי 40-75 שנה עם למעלה מ-10 שנים של סיכון למחלה אתרו-סקלרוטית של
7.5% או יותר.
למרות שלסטטינים יש תופעות לוואי מתונות יחסית, קיימים בציבור "מיתוסים"
ודעות שגויות בדבר בטיחות הסטטינים לציבור הן בתחום כאבי השרירים (Jacobson ב-Journal of Clinical Lipidology
משנת 2014), כמו גם בתחום ההשפעה הקוגניטיבית (Rojas-Fernandez וחב' באותו כתב עת ובאותה
שנה).

דעות כזובות אלו גורמות לשימוש מופחת של סטטינים גם במקרים המצדיקים שימוש זה (Tobert ו-Newman ב-
Journal of Clinical Lipidology
משנת 2016).

תכשיר נוסף שרכש לו מצדדים רבים הוא ezetimibe שיכול להפחית 10-20% ברמת
LDL על ידי עיכוב של
טרנספורטר של כולסטרול הממוקם על פני התאים האנטרוציטים ברירית המעיים, טרנספורטר
הידוע כ-NPC1L1
או Niemann-Pick C1-like protein (Phan
וחב' ב-Vascular Health & Risk Management משנת 2012).
ההשפעה המפחיתה LDL
של ezetimibe
בדרך כלל בולטת יותר כאשר תכשיר זה ניתן במשולב עם סטטין בשל הפעולה הסינרגיסטית
של 2 תכשירים אלה. על ידי השפעול של SREBP-2, הסטטין משדרג את NPC1L1, ובכך מגביר ספיגת כולסטרול במעי, אך פעילות ezetimibe המעכבת את NPC1L1, מונעת את פעילות הלוואי
הבלתי רצויה של הסטטין  ומסיעת להשפעה
הסינרגיסטית של השניים.
ניסויIMPROVE-IT  הראה שהוספת ezetimibe ל-simvastatin הפחית ב-7% (משמעותית
סטטיסטית) של הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים לאחר מעקב ממוצע של 7 שנים (Bohula ב-Circulation משנת 2015).

פעילותם של תכשירים אחרים שאינם סטטינים: Cholestyramine שייך למשפחת תכשירים
קושרי חומצות מרה, משפחה הידועה כ-BAS או bile acid sequestrants המומלץ כתכשיר מסייע לסטטינים למניעת תהליכים אתרו-סקלרוטיים.
תכשירי BAS
מפחיתים רמת LDL
ב-15-25% על ידי קישור ונטרול של ספיגתם מחדש ב-ileum, ובכך להביא להתדלדלות
כולסטרול בכבד על ידי שדרוג של האנזים 7-α-hydroxylase
ושל הקולטן ל-LDL.
בניסוי בודד מהתקופה שלפני הסטטינים נמצא שטיפול ב-cholestyramine למשך 7 שנים הפחית ב-19%
את הסיכון היחסי לאירועים קרדיו-וסקולאריים בהשוואה לפלצבו, במניעה ראשונית של
אירועים אלה במדגם של גברים עם רמת LDL ממוצעת של 216 מיליגרם/דציליטר בבסיס הטיפול (נתוני מחקר שהתפרסמו
ב-JAMA בשנת 1984). כיום מקובל
יותר התכשיר colesevalam,
אף הוא ממשפחת קושרי חומצות המרה, שכן הסבילות לטיפול זה טובה יותר.

בשנת 2016 הנחיות אגוד הקרדיולוגים האמריקני ACC)) לא המליצו על צריכת
ניאצין או פיבראטים מסוג אומגה-3 (Lloyd-Jones וחב' ב-Journal of American College of
Cardiology משנת 2016).
ניאצין הוא תכשיר המיועד בעיקר להפחתת רמת טריגליצרידים, הוא ידוע גם כמפחית רמות LDL ב-10-25%. יחד עם זאת,
ניאצין לא הראה יתרון בהוספתו לטיפול בסטטינים, ואף נמצא שהוא עלול לגרום יותר נזק
מתועלת (Teo
וחב' ב-Stroke
משנת 2013).
ניסויים מהתקופה שלפני הסטטינים מצאו ש-fibrates הפחיתו את הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית ב-34% (Frick וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 1987) וכן הפחיתו את הסיכון הקרדיו-וסקולארי במניעה שניונית ב-20% (Rubins וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 1999).
יחד עם זאת, נכשלו הפיבראטים להראות ערך מוסף כאשר הוסיפו אותם לטיפול בסטטינים
בניסויי ACCORD
ו-FIELD במדגם של חולים סוכרתיים
(Ginsberg
וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 2010).
הנחיות של AACE
(האיגוד האמריקני של אנדוקרינולוגים קליניים) משנת 2017 דווקא כן ממליצות על טיפול
בפיבראטים במטופלים עם רמת טריגליצרידים גבוהה ורמת HDL נמוכה.

יתרה מזו, בניסוי JELIS שנערך ביפן בו נבחן הטיפול ב-EPA או eicosapentaenoic acid, כטיפול משולב עם
סטטינים, נמצאה הפחתה של 19% באירועים קרדיו-וסקולאריים משמעותיים, מה שעורר את
הנושא של התועלת בטיפול באומגה-3 למניעת תהליכים אתרו-סקלרוטיים (Yokoyama וחב' ב-Lancet משנת 2007).
שני ניסויים הנמצאים כעת בעיצומם לבחינת יעילות EPA במטופלים עם
היפר-טריגליצרידמיה, ידועים כניסוי REDUCE-IT וניסוי STRENGTH
(Handelsman
ו-Shapiro
ב-Endocrinology Practice
משנת 2017).

הביולוגיה של PCSK9:
כאן אנו מגיעים אל "הארץ המובטחת" דהיינו אל האנזים PCSK9, ומשמעותו במטבוליזם של LDL. בשנת 1979 פרסמו Brown ו-Goldstein את מאמרם המכונן ב-Proceeding of the National Academy of Sciences,
בו הגו את התיאוריה שלהם על הקולטן של LDL.
על פי המסלול הקלאסי פרי מחקריהם שזיכו אותם בדיעבד בפרס נובל לרפואה, הפינוי של LDL מפלזמת הדם מתבצע על ידי
קישור ואנדוציטוזה של LDL
באמצעות הקולטן הספציפי של LDL.
הקומפלקס קולטן-LDL
על פני הממברנה של הפאטוציטים מופנם אל תוך ציטופלזמת תאים אלה בתהליך האנדוציטוזה
בתוך חלקיקים הידועים כאנדוזומים, כאשר בתוך חלקיקים אלה משתחררת מולקולת LDL מהקולטן שלה ומתפרקת בתוך
ליזוזומים, ואילו הקולטן שלLDL   חוזר אל פני התא שם הוא
את המחזור הבא של קישור מולקולת LDL והחדרתה לתוך התא.
כל מולקולת קולטן כזו יכולה לחזור ולהשתתף במסלול המתואר מעל מאה פעמים, לפני
שהקולטן עצמו מתפרק ונהרס. ככל שיש יותר קולטנים ל-LDL על פני ההפאטוציטים, יותר
חלקיקי LDL
נקלטים על ידי תאים אלה וכך גם רמת LDL בפלזמה פוחתת.
אך כמו שמודים Brown
ו-Goldstein
עצמם בסקירה שלהם על הקולטן של LDL משנת 2009 ב- Atherosclerosis,
Thrombosis & Vascular Biology , הם לא ידעו על נוכחות PCSK9 ומשמעותו בהקשר לרמת LDL.

נמשיך ונדון ב-PCSK9 ויתרונותיו בהפחתת LDL במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.