כיצד הולכים וכובשים מעכבי PCSK9 מקום בפסגת התרופות למלחמה בתחלואה קרדיו-וסקולארית חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

הושמעה ביקורת ש-evolocumab בניסוי FOURIER
לא השיג הפחתה של 50% באירועים קרדיו-וסקולאריים, כפי שהיה מצופה מאנליזה של
הניסויים המוקדמים עם מעכבי PCSK9.
ההשפעות של evolocumab
הכרוכות באותה דרגת הפחתה של רמת LDL היו פחותות מהמצופה לאור הממצאים של סטטינים, שהפחיתו אירועים
קרדיו-וסקולאריים בממוצע ב-23% על כל הפחתה של 40 מיליגרם/דציליטר  ברמת LDL. יחד עם זאת, ניסויים עם תרופות מפחיתות ליפידים נמשכו בממוצע 5
שנים, לעומת ניסוי FOURIER
שהופסק כבר לאחר 2.2 שנים.
אכן, בניסויים על תכשירים אחרים מפחיתי רמות ליפידים, נמצא עיכוב בין תחילת ההפחתה
ברמת LDL לבין נקודת הזמן בה נמצאה
הפחתה בסיכון לתרחיש קרדיו-וסקולארי. לכן, מפגעי כלי-דם ראשוניים נמצאו פוחתים
ב-16% לאחר שנה מתחילת הטיפול, ופוחתים ב-25% לאחר שנתיים מתחילת הטיפול. בדומה
תוצאי טיפול משניים פחתו ב-19% שנה מתחילת הטיפול, וב-33% שנתיים מתחילתו.
ממצאים אלה תואמים את ההיפותזה שככל שהטיפול נמשך פרק זמן ארוך יותר תוצאות באשר
להפחתת LDL
היו בולטות יותר. אכן, כאשר השוו את השפעתevolocumab
 לזו של סטטין על הפחתת הסיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי
לאחר 2 שנות טיפול, לא נמצא הבדל בין שני התכשירים (Baigent וחב' ב-Lancet משנת 2010).

בכינוס משנת 2018 של האיגוד האמריקני לסוכרת ADA)), עלתה השאלה האם מעכבי PCSK9 מראים יעילות מוגברת
בטיפול בחולי סוכרת?  נתונים ממחקר ODYSSEY בחנו את הסיכון המוחלט
לתרחישים קרדיאליים בחולי סוכרת שעברו כבר אירוע של עורקים כליליים, ואשר טופלו עם
התכשיר alirocumab,
הגיעו למסקנה שטיפול זה הפחית את הסיכון האמור פי-2.1.
זאת בהשוואה להפחתה צנועה יותר שנמצאה בחולים קדם-סוכרתיים. ניתוח תוצאות ניסוי ODYSSEY בו השתתפו 18,924 מטופלים
שחוו במהלך השנה שלפני תחילת הניסוי תסמונת כלכלית חדה (acute coronary syndrome), שהיו מטופלים בסטטינים
שונים במינון גבוה וכן קיבלו טיפול תרופתי אופטימלי.
משתתפי הניסוי חולקו באופן אקראי לכאלה שטופלו עם alirocumab על ידי הזרקה אחת
לשבועיים במינון של 75 מיליגרם, , כאשר מינון זה הועלה ל-150 מיליגרם, במידה והיעד
של רמת LDL-כולסטרול
של 25-50 מיליגרם/דציליטר לא הושג בהשוואה לטיפול בפלצבו.

בתחילת הניסוי, תועדו בכל המטופלים רמות LDL-כולסטרול גבוהות
יחסית של 70 מיליגרם/דציליטר, ורמות Non-HDL
cholesterol של מעל 100
מיליגרם/דציליטר. התוצא העיקרי שנבחן היה פרק הזמן שנדרש עד לאירוע קרדיו-וסקולארי
עיקרי. המטופלים סווגו לאורך זמן על בסיס האיזון הגליקמי, ועל בסיס רמת המוגלובין A1C. בין 18,924 משתתפי
הניסוי היו 5,444 חולי סוכרת (28.8%), ו-8,246 כאלה שהוגדרו כמצויים בשלב של
טרום-סוכרת (43.6%) ואילו ב-5,234 מבין משתתפי הניסוי רמות הסוכרת בדם היו
נורמליות (27.7%).
מבין אלה מהמשתתפים שכבר חוו תסמונת כלילית חדה, כשליש היו מאובחנים עם סוכרת,
כאשר שליש נוסף היו בטווח של טרום-סוכרת, ונראה שההפרעה המטבולית הקשורה לסוכרת
היוותה בערך 2/3 ממדגם המשתתפים בניסוי.    

כאשר השוו בניסוי זה את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים המשמעותיים
בין אלה עם איזון גליקמי תקין, לבין אלה במצב של טרום-סוכרת לבין אלה עם סוכרת
פעילה, נרשמה עלייה מ-7.3% של המדגם ל-8.0%, ל-14.1% בהתאמה כאשר נבדקים אלה טופלו
ב-alirocumab,
בהשוואה לעלייה מ-8.5%, ל-9.2% ל-16.4% בהתאמה כאשר נבדקים בקבוצה זו טופלו
בפלצבו.
כלומר מסקנת המחקר שלא רק שיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים גבוה יותר בחולי
סוכרת, אלא גם שמעכב PCSK9
דוגמת alirocumab
מצליח להפחית אירועים אלה.
ההשפעה של טיפול ב-alirocumab
במובן של הפחתת האירועים הקרדיו-וסקולאריים המשמעותיים לאורך תקופת המעקב של ניסוי
זה שנמשכה 30 חודש, נקבעה כהפחתה של 15% בסיכון היחסי בין שלושת הקבוצות שנבחנו,
באופן שהתועלת של טיפול ב-alirocumab הייתה בהחלט עקבית.
מה שבלט בניסוי זה שההשפעה המיטיבה של הטיפול בתכשיר זה הייתה הבולטת ביותר בקבוצת
הסוכרתיים הפעילים, וזאת לאו דווקא בגלל רמות LDL בבסיס הניסוי, אלא כיוון
שמדובר בחולי סוכרת עם אבחנה קודמת של תסמונת כלילית חדה.

תכשיר מעכב PCSK9
חדש ומבטיח שקיבל את ברכת ה- FDAהוא inclisiran שהוא למעשהsiRNA  או Small
interfering RNA המעכב את הסינתזה של PCSK9. מתוצאות ניסוי ORION-1 שהתפרסמו על ידי Ray וחב' ב-Circulation בשנת 2018, מתברר שתכשיר
זה מוריד משמעותית את רמת LDL.
ניסוי ORION-1
היה ניסוי רב-מוסדי, רב-לאומי שנערך כשיתוף פעולה בין מוסדות רפואיים בלונדון,
אמסטרדם, ניו-ג'רסי, טורונטו, ברלין ורוצ'סטר.
מסקנת הניסוי ש-inclisiran
אינו משפיע רק על רמת LDL,
אלא גם מפחית משמעותית ולאורך זמן ממושך את רמתם של ליפופרוטאינים נוספים המעורבים
בתהליכי טרשת כלי-דם.
מחקר ORION-1
היה מחקר ב-phase 2
שנועד להעריך 6 סוגים שונים של טיפול ב-inclisiran בהשוואה לפלצבו. מטופלים בהם נמצאו רמות גבוהות של LDL על אף
טיפול מרבי נסבל בסטינים חולקו ל-6 קבוצות טיפול שונות. חלקם טופלו באופן יחידני
במינונים של 200, 300 או 500 מיליגרם, וחלקם טופלו בשני מינונים של 100, 200, או
300 מיליגרם ביום הראשון של הניסוי וכן לאחר 90 יום.
קבוצה נוספת טופלה בפלצבו טיפול יחיד או טיפול כפול בימים 1 ו-90 של הניסוי.
באנליזה שהוגדרה מראש, דיווחו החוקרים על אחוזי ההפחתה ברמות של טריגליצרידים, VLDL, HDL, apolipoprotein A1,  apolipoprotein Bו-non-HDL
לאחר 180 יום. אנליזות נוספות דיווחו על מהלך פרקי הזמן שחלפו עד לשינויים ברמות
המדדים הללו, מתחילת הניסוי ובמהלך כל ביקור של המטופל במרפאה עד 201 מתחילת
המיסוי. אנליזות אלו כללו גם מידע על השוֹנוּת של המטופלים השונים לטיפול ב-inclisiran, ונתונים על השגת יעדי
הניסוי באשר לליפידים בדם.

בניסויORION-1  השתתפו 501 איש, שגילם הממוצע היה 63 שנה, מתוכם
69% אובחנו כבר עם מחלה קרדיו-וסקולארית טרשתית, ו-73% מתוכם טופלו בעברם
בסטטינים.
תוצאות הניסוי היו כדלקמן: טיפול יחיד בתכשיר הנחקר הפחית את רמות apoB, non-HDL ו-VLDL לאורך 210 יום. מנה שנייה
של inclisiran
לאחר 90 יום, הביאה להפחתה נוספת ברמת שומנים אלו.
לאחר 180 יום, רמות non-HDL
היו נמוכות יותר עם ירידה בהיקף של 25% מ-148 מיליגרם/דציליטר ל-110
מיליגרם/דציליטר לאחר טיפול במינון יחיד של 200 מיליגרם, וירידה של 46% מ-161
מיליגרם/דציליטר ל-91 מיליגרם/דציליטר בקבוצת המטופלים בשני מינונם של 300 מיליגרם
כל אחד.
שני סוגי טיפול אלה גרמו להפחתה של 23% בריכוז של apoB מ-101 ל-78
מיליגרם/דציליטר בטיפול יחיד, ולהפחתה של 41% מ-106 ל-65 מיליגרם/דציליטר בשני
טיפולים. בקבוצת המטופלים ב-2 מינונים של 300 מיליגרם כל אחד, נרשמה בכל המטופלים
הפחתה ברמות של apoB
ו-non-HDL.

יש לציין, שנמצאה שונות ניכרת יותר בין המטופלים באשר להפחתה ברמות VLDL, טריגליצרידים ו-lipoprotein (a). בקבוצת המטופלים ב-2
מינוני 300 מיליגרם של inclisiran,
ב-78% מהמטופלים בסיכון גבוה הושג לאחר 180 יום היעד המומלץ לגבי apoB, כאשר ב-90% מהמטופלים
בסיכון גבוה מאוד הושג יעד זה.
ב-68% וב-83% ממשתתפי הניסוי הושג יעד non-HDL של מתחת ל-100 מיליגרם/דציליטר, או מתחת ל-130 מיליגרם/דציליטר ,
בהתאמה. מסקנת בעלי המחקר היא שהטיפול ב-inclisiran גרם להפחתה משמעותית ברמות של ליפופרוטאינים אתרוגניים.

תמיכה נוספת בתכשיר inclisiran
נובעת מניסוי רב-מוסדי שנערך בבריטניה ובטקסס בראשות Kevin Fitzgerald מקיימברידג'. מדובר
בניסוי phase 1,
בו השתתפו מתנדבים בריאים עם רמות LDL של לפחות 100 מיליגרם/דציליטר, שקיבלו זריקה תת-עורית של inclisiran או של פלצבו בזריקה חד
פעמית של התכשיר במינונים עולים החל 25, 100, 300, 500 או 800 מיליגרם, או בהזרקות
אחדות של התכשיר במינון של 125 מיליגרם בשבוע למשך 4 שבועות, או 250 מיליגרם אחת
לשבועיים למשך 4 שבועות או 300 או 500 מיליגרם אחת לחודש ב-2 הזרקות, כל אלה עם
טיפול מקביל בסטטין או בלעדיו.
תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו שיעול, כאב שרירים,
נזלת, כאב ראש , כאב גב, ושלשולים. תופעות לוואי אלו היו קלות או מתונות בחומרתן. לא
נרשמה כל נטישה של משתתפי הניסוי בגלל תופעות לוואי בלתי נסבלות.
באלו שקיבלו הזרקה חד-פעמית של התכשיר, מינון inclisiran של 300 מיליגרם או יותר,
הפחיתו את רמת PCSK9
ב-74.5% מתחילת הניסוי עד ליום 84 מתחילתו, והפחתה ברמות של PCSK9 ושל LDL-כולסטרול נשמרו עד 180
יום במינוני התכשיר של 300 מיליגרם ומעלה. ב-2 טיפולים ומעלה הייתה הפחתה של 83.8%
ברמה הממוצעת של PCSK9
והפחתה של 59.7% ברמה הממוצעת של LDL מאז תחילת ההזרקות ועד יום 84.

נמשיך ונעקוב אחר ניסויים קליניים הנמצאים כעת בעיצומם עם inclisiran שמצטייר כתכשיר מבטיח
נוסף, ומצטרף לארסנל התכשירים להפחתת הכולסטרול-LDL, שעדיין מהווה יעד מרכזי
במאבק בתהליכי טרשת כלי הדם והתחלואה הקשורה אליהם.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.