חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כיצד הולכים וכובשים מעכבי PCSK9 מקום בפסגת התרופות למלחמה בתחלואה קרדיו-וסקולארית חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’
לחץ כאן

PCSK9 הוא בעל תפקיד מפתיע
וכנראה גם מזיק. בפברואר 2003 גילה
Nabil Seidah ממונטריאול, אנזים חדש באדם, proprotein convertase, שהגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 1.
בו בזמן,
Catherine Boileau בפאריס עקבה אחר משפחות עםfamilial
hypercholesterolemia
,
 מפגע גנטי שב-90% מהמקרים גורם על פי מחקר Framingham למחלת
עורקים כליליים, וב-60% מהמקרים מביא לפטירה טרם-עת. חוקרים אלה זיהו מוטציה
בכרומוזום 1 במספר ממשפחות אלו, אך לא עלה בידם לזהות את הגן הרלוונטי. שתי
המעבדות ממונטריאול ופאריס פרסמו בסוף 2003 מאמר בו כרכו את המוטציות בגן (הידוע
כיום כ-
PCSK9)
עם המפגע הקליני. במאמרם הם שיערו שמוטציות אלו הופכות הגן לפעיל ביתר.
באותה שנה, חוקרים באוניברסיטאות רוקפלר בניו-יורק ו-
Southwestern בטקסס, גילו את אותו
חלבון בעכברים ואת המסלול בו
PCSK9 מווסת את רמת LDL כולסטרול, ועד מהרה התברר שהמוטציות שהתגלו בצרפת גורמות לפעילות
יתר של
PCSK9,
ולהרחקה פעילה של הקולטנים ל-
LDL, מה שמעלה רמת LDL בדמם של הנושאים את מוטציות אלו.  

בינתיים, החוקרים הטקסנים Helene
Hobbs
ו-Jonathan Cohen עקבו אחר
אנשים עם רמות גבוהות מאוד או נמוכות מאוד של
LDL, ובחנו דגימות DNA שלהם.
עם הידע הטרי על התפקיד של
PCSK9 ועל מיקומו בגנום, הם ביצעו ריצוף של האזור הרלוונטי בכרומוזום 1
של אנשים רמות
LDL   מאוד נמוכות ואיתרו מוטציות nonsense בגן, ובכך פתחו דרך לפיהPCSK9   הפך יעד לתכשירים תרופתיים
שינטרלו אותו.

על ידי ש-PCSK9
נקשר לקומפלקס של
LDL-קולטן
הוא מונע ממנו להתפרק בתוך האנדוזומים בתא, וכך הוא משגר את הקולטן לתהליך של הרס
בליזוזום התאי. כיוון שיש ירידה במספר הקולטנים ל-
LDL, נחלש התהליך של
אנדוציטוזה של מולקולות
LDL,
ורמות
LDL בפלזמה תעלינה (Tavori וחב’ ב-Current Opinion on Endocrinology, Diabetes & Obesity משנת 2015, ו-Horton וחב’ ב-Journal of Lipid Research משנת 2009).
למעשה, כלל לא ברור מדוע בני-אדם זקוקים בכלל לאנזים
PCSK9, שעד כה לא נמצא כל יתרון
אבולוציוני שהוא מעניק.
PCSK9 נמצא רק  במספר מיני יונקים, אך הוא נעדר לחלוטין באחרים.
יתרה מכך, בנוסף לקולטן של
LDL, נקשר PCSK9
רק למספר קטן ביותר של קולטנים אחרים על פני התא (
Dixon וחב’ ב-Journal of Clinical Lipidology
משנת 2016).
אותם מספר קטן של מטופלים שאין להם כלל
PCSK9
שניתן לזיהוי, הם נורמאליים לחלוטין פנוטיפית, פרט לעובדה שיש להם
רמות נמוכות ביותר של
LDL (Zhao
וחב’ ב-
American Journal of Human Genetics משנת 2006).

PCSK9 תואר בהתחלה כגן עם
מוטציות במספר משפחות עם
familial
hypercholesterolemia
((FH בהם רמות גבוהות במיוחד רמותLDL , שלא נשאו מוטציות בגנים
של
ApoA ו-ApoB, הכרוכים באופן קלאסי
בתרחיש של
FH.
מוטציות ב-
PCSK9
מסוג
gain-of-function
אחראיות לפרוק המסיבי של הקולטן ל-
LDL, מה שגורם לאתרו-סקלרוזיס בגיל צעיר ולסיכון מוגבר של מחלה
קרדיו-וסקולארית (
Abifadel
וחב’ ב-
Nature Genetics
משנת 2003, ו-
Allard
וחב’ ב-
Human Mutation משנת
2005).
בהמשך, תוארו מספר מוטציות ב-
PCSK9 מהסוג שלloss-of-function
, הגורמים לפעילות מוגבלת
אם בכלל של
PCSK9,
וממילא לביטוי יתר של הקולטנים ל-
LDL על פני התא, מה שגורם לפינוי ואנדוציטוזה מוגברת של LDL מהפלזמה באופן שמפחיתה את
רמת ה-
LDL בערך ב-14-40%, ומפחיתה
את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית בערך ב-47-80% (
Cohen וחב’ ב-New England Journal of Medicine
משנת 2006, ו-
Cohen
וחב’ ב-
Nature Genetics
משנת 2005).

כפי שהוזכר קודם לכן, אפילו איבוד מוחלט של פעילות PCSK9, אין בו כדי לגרום
לאיזשהן אי-סדירויות פנוטיפיות באנשים עם תופעה זו.
הממצא האחרון הביא לפיתוח של תרופות המכוונות כנגד
PCSK9 על ידי מספר חברות
פרמצבטיות.
Evolocumab
נוסה במטופלים הומוזיגוטיים להיפרכלסטרולמיה משפחתית, ובאלה הוא הפחית את רמת
LDL בערך ב-30% (Raal וחב’ ב-Lancet משנת 2015).
לכן,
FDA אישר את השימוש ב-alirocumab ו-evolocumab להפחתה נוספת של LDL באלה שהם הומוזיגוטיים
להיפרכלסטרולמיה משפחתית המטופלים בסטטינים בהזרקה עצמית אחת לחודש. בנוסף, חברת
Pfizer פיתחה את הנוגדן החד שבטי
bococizumab (Ballantyne וחב’ ב-American Journal of Cardiology
משנת 2015), בגישה שונה, שלא שמה את הדגש על דרגת ההפחתה של
LDL אלא על השפעת התכשיר
בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים.
למרבה האכזבה,
bococizumab
נכשל בניסויים הקדם-קליניים כיוון שהוא עורר יצירת נוגדנים כנגדו בהיותו נוגדן
שפותח בתאי עכבר, וכמו כן היו לו תופעות לוואי לא רצויות (
Ridker וחב’ ב-New England Journal of Medicine
משנת 2017). 

פרט להפחתת רמת LDL, תועלת נוספת של טיפול במעכבי PCSK9 היא ביכולתם להפחית את
רמת
Lp(a) בין 18-36%. כידוע, Lp(a) הוא גורם סיכון משפחתי
בלתי-תלוי למפגעים אתרו-סקלרוטיים, שאינו מופחת על ידי סטטינים (
Yeang וחב’ ב-Current Opinion in Lipidology
משנת 2015, ו-
Gaudet
וחב’ ב-
American Journal of Cardiology
משנת 2014).
יחד עם זאת, יש רק מתאם מתון ואי-התאמה ניכרת של בערך 40% בהשפעות של מעכבי
PCSK9 על רמת LDL בהשוואה ל-Lp(a). נתון זה מצביע על כך
שמסלולים נוספים מעבר לאנדוציטוזה של הקולטן ל-
LDL אחראיים להפחתה ברמת Lp(a) (Edmiston וחב’ ב-Journal of Clinical Lipidology
משנת 2017).

ההשפעות של עיכוב PCSK9 על ממצאים קרדיו-וסקולאריים: אנליזה של תוצאות ניסויים מוקדמים עם
alirocumab ו-ovolocumab הראתה שיש
הפחתה של 48-53% באירועים קרדיו-וסקולאריים, שהעלתה את הציפיות מניסויים המתנהלים
בעצם הימים האלה עם שני נוגדנים חד-שבטיים אלה (
Hassan וחב’ ב-Global Cardiology & Scientific Practice
משנת 2015, ו-
Ray
וחב’ ב-
Circulation  משנת 2016).
ניסויים אלה התחילו עם
alirocumab
(ניסוי
ODYSSEY)
ו-
ovolocumab
(ניסוי
FOURIER),
אך עוד לפני השלמת ניסוי
FOURIER, התבצע ניסוי-בת (nested trial) בשם GLAGOV
בו השתמשו בנתונים מתוך ניסוי
FOURIER, ובניסוי GLAGOV אכן נמצאה הפחתה סטטיסטית משמעותית בנפח של רבדים עורקיים טרשתיים
(
atheroma)
במטופלים שטופלו משך 78 שבועות ב-
evolocumab משולב בסטטינים בהשוואה למטופלים שקיבלו סטטינים בלבד, מה שהגביר
את התקווה לתוצאות חיוביות קרדיו-וסקולאריות (
Puri וחב’ ב-American Heart Journal משנת 2016, ו-Nicholls וחב’ ב-JAMA משנת 2016).

ניסוי GLAGOV
היה ניסוי רב-מוסדי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, שנמשך 78 שבועות בו נבחנה
השפעת
evolocumab
ביחד עם סטטינים על הסטאטוס של טרשת עורקים כליליים במטופלים עם מחלה איסכמית של
הלב, בהשוואה לטיפול יחידני בסטטינים.
בניסוי השתתפו 968 איש בגיל הממוצע של 60 שנה בהם הושגה בטיפול המשולב ירידה
משמעותית של
LDL
מ-87 ל-35 מיליגרם/דציליטר, מה שהביא הפחתה של 95% בנפח ה-
atheroma. לעומת זאת, ההפחתה בנפח
ה-
atheroma
בטיפול יחידני בסטטינים הייתה צנועה ביותר-רק ב-0.05%.

בניסוי FOURIER גויסו
27,564 מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולארית מוכחת (ש-81% מהם כבר עברו התקף-לב, ש-19%
מהם עברו שבץ-מוחי איסכמי, ו13% מהם סבלו ממחלת עורקים היקפיים תסמינית) והיו
מטופלים בסטטינים פלוס
ezetimibe במינונים מתונים עד גבוהים, שרמת LDL שלהם בבסיס הניסוי הייתה
גבוהה מ-70 מיליגרם/דציליטר.
משתתפים אלה חולקו באופן אקראי וכפול-סמיות לקבל
evolocumab (במינון של 140 מיליגרם
אחת לשבועיים או 420 מיליגרם אחת לחודש) או פלצבו. המטופלים היו במעקב אחת ל-12
שבועות למשך פרק זמן ממוצע של 2.2 שנים.
נקודות היעד הראשוניות בניסוי זה היו מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית, התקף-לב, אירוע
מוחי, אשפוז בגלל תעוקת חזה בלתי יציבה, או פרוצדורה של צנתור.

ניסוי FOURIER
מצא ש-
evolocumab
הפחית את רמות
LDL
ב-59% ממוצע של 92
מיליגרם/דציליטר ל-30 מיליגרם/דציליטר, שיעור הפחתה שנותר בעינו למשך כל תקופת
הניסוי. נקודות היעד של ניסוי זה שפורטו למעלה התרחשו ב-9.8% מבין מטופלי
evolocumab בהשוואה ל-11.3% מבין
קבוצת הפלצבו, או הפחתה של 15% באירועים אלה.
בעלי הניסוי מצאו גם ש-
evolocumab
הביא הפחתה של 25% באירועים הקשים יותר של מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית, התקף-לב או
אירוע שבץ לאחר שנת הניסוי הראשונה. במושגים של תוצאים (
outcomes) אינדיבידואליים, evolocumab לא שיפר תמותה מסיבות
קרדיו-וסקולאריות , תמותה מסיבה כלשהי, שיעורי אשפוז כתוצאה מתעוקת-חזה בלתי יציבה
או בגלל אי-ספיקת לב.
יחד עם זאת, תכשיר זה הביא להפחתה של 27% בהתקפי-לב, ולהפחתה של 21% בשיעורי
שבץ-מוחי. כמו כן הביא טיפול ב-
evolocumab להפחתה בשיעור דומה של הצורך בצנתורים ושתילת תומכנים בעורקים
כליליים. בנוסף, תכשיר זה הראה יעילות אפילו במטופלים עם רמות נמוכות יחסית של
LDL, ובמקרים של רמת LDL של 74 מיליגרם/דציליטר טיפול
זה הפחית את רמת
LDL
עד כדי 22 מיליגרם/דציליטר (
Sabatine
וחב’ ב-
New England
Journal of Medicine
משנת 2017).

נמשיך ונדון במעכבי PCSK9 במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים