חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

כולסטרול LDL – על הקלות הבלתי נסבלת של חוקרים המבצעים מחקרי פיגולים

אהבתם? שתפו עם חבריכם



פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג
 לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לפני שבוע, בחוברת ה-12 ביוני של גרסת Online של כתב העת הבריטי החשוב British Medical Journal, התפרסמה סקירה פרי רוחם
של 17 חוקרים מ-16 מרכזים רפואיים ומכוני מחקר בארה”ב, אנגליה, קנדה, שוודיה,
יפן, איטליה ואירלנד, תחת הכותרת “חוסר קשר (או סמיכות), ואף יחס הפוך
בין רמת כולסטרול-
LDL בדם, לבין תמותה בקרב
מבוגרים בני-60 שנה ומעלה”.
כיוון שהתרגום העברי של כותרת הסקירה עלול לחטוא ולו אף במעט למשמעות הכמעט
סנסציונית של מסקנת חוקרים אלה, נחזור כאן על שם הסקירה בשפת המקור:
Lack of an association or an inverse
association between LDL-cholesterol and mortality in the elderly: A systematic
review
.

הרציונל של בעלי הסקירה בעצם הביצוע שלה,
הוא כדלקמן: משך עשרות שנים הדעה השולטת הייתה שרמה מוגברת של סך-כולסטרול, היא
הסיבה העיקרית לטרשת עורקים ולתחלואה קרדיו-וסקולארית (
CVD).
אך קיימות מספר סתירות לתובנה זו. על פי
Ravnskov בסקירתו משנת 2002 ב-Quarterly Journal of Medicine, לא התפרסם אף מחקר
באוכלוסייה אקראית של אנשים שמצא קשר בין סך-כולסטרול לבין תהליכי טרשת, ואף יתרה
מכך, ברוב המחקרים האפידמיולוגיים ביפן, לא נמצא שרמת כולסטרול גבוהה היא גורם
סיכון לשבץ מוחי, וכן נמצא שרמת סך-כולסטרול גבוהה דווקא כרוכה בתמותה מופחתת
מכל-סיבה בקרב היפאנים, ללא קשר למגדר או לגיל (
Hamazaki וחב’ ב-Annals of Nutrition & Metabolism משנת 2015).

מטה-אנליזה של 61 מחקרים על מדגם
מקובץ גדול של נבדקים בו התרחשו 55,000 פטירות ממחלות כלי-דם, במסגרת ה-
Prospective Studies Collaboration מצאה אמנם קשר בין רמת
סך-כולסטרול ותמותה מתחלואה קרדיו-וסקולארית בשני המינים ובגילים שונים (
Whitlock וחב’ ב-Lancet משנת 2007), אך אפילו באנליזה זו נראה היה
שהסיכון לתמותה קטן עם הזדקנות הנבדקים, והיה נמוך במיוחד דווקא בקרב בני 80 שנה
ומעלה.
כיוון שטרשת-עורקים ומחלה קרדיו-וסקולארית הם מפגעים התוקפים בעיקר אנשים
קשישים, “היפותזת הכולסטרול” מנבאת שהיחס בין רמת סך-כולסטרול לבין
תמותה קרדיו-וסקולארית צריך להיות מובהק בקשישים, לפחות כדרגת מובהקותו בצעירים.

בעלי הסקירה מהשבוע שעבר ב-BMJ Open מציינים שהם החליטו על בחינה של מחקרים בהם
נבדקה המשמעות של כולסטרול-
LDL
כגורם סיכון לתמותה מסיבות כלשהן, ותמותה ממחלות קרדיו-וסקולאריות
בקרב בני 60 שנה ומעלה באוכלוסייה הכללית, כדי לבחון את הקביעה של 2 חתני פרס נובל
ברפואה,
Goldstein ו-Brown, שהתפרסמה ב-Cell בשנת 2015, לפיה “LDL הוא גורם הכרחי ומרכזי לתחלואה
קרדיו-וסקולארית”, שכן אם אמירה זו נכונה, היה צפוי ש-
LDL יימצא גורם סיכון חשוב לתמותה בקרב קשישים.

עד כאן הכול נראה סביר וכשר, אך מכאן ואילך
אנו נתונים בידיהם של 17 חוקרים ששמו לעצמם מטרה לקעקע את אחת המוסכמות המובהקות
ביותר של מחקר כלי הדם בעידן המודרני.
החוקרים בחרו מתוך מנוע החיפוש של המאמרים הרפואיים
PubMed, את כל המאמרים המתייחסים ל-LDL ולתמותה עד דצמבר 2015, והעלו בחכתם 2,894
מאמרים.
160 מאמרים לא נכללו במטה-אנליזה שלהם, כיוון שלא נכתבו בשפה
האנגלית, ועוד 2,452 מאמרים לא נכללו כיוון שעל פי התמצית (
abstract) שלהם “היה ברור שהם לא היו
רלוונטיים” !! (נשאלת כמובן השאלה כיצד נקבעה דרגת הרלוונטיות שלהם?). נותרנו
עם 282 מאמרים שנקראו במלואם בתשומת-לב על ידי 17 החוקרים, שהחליטו לאחר
“שיקול-דעת” לפסול 263 מתוכם מהסיבות הבאות:
א) משתתפי מחקרים אלה לא ייצגו את האוכלוסייה הכללית;
ב) רמת 
LDL לא נמדדה בראשית המחקר;
ג) לא ניתנו במחקרים אלה נתוני מעקב לטווח זמן ארוך לאחר התחלת הטיפול;
ד) לא סופק מידע על שיעורי התמותה במהלך תקופת המעקב.

לאחר פסילה נמרצת זו נותרו בעלי הסקירה
המדוברת עם 19 מחקרים, המהווים 0.6% בלבד מכלל המאמרים הדנים ב-
LDL ובתמותה, מספר זעיר עד כדי גיחוך, המעלה
תהיות באשר לקריטריונים שהביאו לפסילת 99.4% מהמחקרים “הלא נוחים”. 19
מחקרים אלה ייצגו 30 מדגמי נחקרים (
cohorts)
עם סך של 68,094 איש ואישה בגיל שמעל 60 שנה.
במחקרים הללו נכללו 28 מדגמי משתתפים בהם נבחן הקשר בין רמת
LDL לבין תמותה מסיבה כלשהי, ורק 9 מדגמי
משתתפים בהם נבחן הקשר בין רמת
LDL
לבין תמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית.

הבה נתמקד לצורך הדיון רק בקשר בין
רמת
LDL לבין תמותה מסיבות
קרדיו-וסקולאריות, שהרי המדד של “תמותה מסיבה כלשהי” והקשר שלו לרמת
LDL נראה תמוה מעצם בדיקתו: סיבות כלשהן
לתמותה כוללות בין היתר תאונות דרכים, סרטן, סוכרת, מחלות תורשתיות קטלניות,
התאבדויות, אלכוהוליזם, מחלות ריאה הנגרמות מעישון, מחלות מדבקות קטלניות, ועוד
כאלה שהמקלדת מתקשה להכילן. באף לא אחד מכל הבישין מרעין הללו מישהו האשים את
רמת
LDL כגורם סיכון, ולכן חיפוש
קשר כזה אינו רלוונטי. 

וכך אנו נותרים עם הקשר בין רמה מוגברת של LDL לבין תמותה ממחלות קרדיו-וסקולאריות, קשר
אותו מבקשים להזים בעלי המחקר נשוא דיוננו. 
על פי ממצאיהם, ב-9 מדגמי משתתפים בהם נחקר קשר זה, ב-2 מדגמים התמותה מסיבה
קרדיו-וסקולארית הייתה הגבוהה ביותר דווקא בקרב אלה עם הרמה הנמוכה ביותר של 
LDL עם משמעות סטטיסטית מובהקת, רחמנא ליצלן,
ואילו ב-7 המדגמים הנותרים, לא נמצא כל קשר מובהק סטטיסטית בין רמות
LDL לבין התמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות.

אך את הצימוק של הסקירה של 17
המופלאים ב-
BMJ Open של ה-12 ביוני 2016
נמצא במסקנת סוקרים אלה, ואני מתרגם אותה בקפידה רבה:
“רמה גבוהה של כולסטרול-
LDL
נמצאת ביחס הפוך לתמותה בקרב בני 60 שנה ומעלה.
ממצא זה נמצא בסתירה ל”היפותזת כולסטרול” לפיה כולסטרול ובפרט
LDL
-כולסטרול, הם בעלי תכונות והשפעה אתרוגנית (טרשתית). 
כיוון שמבוגרים מעל גיל 60 שנה עם רמות כולסטרול-
LDL גבוהות חיים יותר או לפחות חיים אותו מספר
שנים בהשוואה לאלה עם רמות כולסטרול-
LDL
נמוכות, על פי ממצאי הסקירה שלנו, קיים בסיס וסיבה להטיל ספק בתוקף של “היפותזת
כולסטרול”.
יתרה מכך, המחקר שלנו מספק רציונל להערכה מחדש של ההנחיות וההמלצות להפחית באופן
תרופתי את רמות כולסטרול-
LDL
באנשים קשישים כמרכיב באסטרטגיה של מניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות”. כך מסכמים
בעלי המאמר את המסר שלהם.

כאן אנו מגיעים לפרק הדיון המסיים את הסקירה:
משום מה החתומים עליה אינם מנסים להסביר או לתרץ את הסתירה הדרמטית בין מסקנתם
לבין תובנת היסוד של הרפואה הווסקולארית    

השולטת בכיפה לאורך למעלה ממחצית המאה
האחרונה, במושגים של מנגנוני טרשת עורקים וחסימת כלי-דם. הם מעדיפים להעלות 2
טיעונים בהחלט ביזאריים, כדי להסביר מדוע לדעתם עודף כולסטרול-
LDL ישפר את תוחלת חיינו אם רק נתמיד לשמור
עליו.

הטיעון הראשון של חבורת המצדדים ב-LDL
גבוה, לוקח אותנו אל המיקרואורגניזמים הפתוגניים.
הועלתה סברה בניסויים בחיות ש-
LDL
נקשר וגורם לאינאקטיבציה של מגוון רחב של מיקרואוגניזמים, ומונע מהם להפריש את
תוצריהם הרעילים. ואגב מה הקשר בין הפרשת חומרים רעילים על ידי חיידקים ומחלה
קרדיו-וסקולארית, אם בכלל?
מסתבר שיש מאמר אליו מפנה אותנו החבורה הזו שממנו משתמע שקשר כזה קיים,
ומיהם 2 החתומים על מאמר זה שהתפרסם בשנת 2009 ב-
Annals of Clinical Laboratory &
Science
?
לא אחרים מאשר
Ravnskov ו-McCully שהם 2 מתוך חבורת ה-17, כאשר Ravnskov הוא אפילו החוקר העומד בראש קבוצת
חוקרים אלה.
ואם לא השתכנעתם, מפנים אותנו חובבי
LDL
אלה למחקר נוסף הקובע שמחלות הנגרמות על ידי מיקראוגניזמים עלולות להתרחש בשכיחות
גדולה יותר דווקא באנשים עם רמת כולסטרול נמוכה, ואין צורך אפילו להתלבט לרגע שהרי
המחקר המבוקש התפרסם בשנת 2003 ב-
Quarterly J of Medicine
על ידי לא אחר מאשר מיודענו
Ravnskov.

וכדי לחזק את ה-case שלהם, מצטטים בעלי המאמר את Jacobs וחב’ שפרסמו בשנת 1992 ב-Circulation, שככל שרמת סך-כולסטרול הייתה גבוהה
יותר, התמותה ממחלות של מערכת הנשימה ומערכת העיכול הייתה נמוכה יותר, ומכאן
מסיקים
Ravnskov וחב’ ש”כיוון מחלות
מערכת הנשימה והעיכול נגרמות בעיקר על ידי מיקרואורגניזמים החודרים אליהם במהלך
נשימה או אכילה, אין טוב יותר מאשר לדאוג לרמת כולסטרול גבוהה
בדמנו”. שטות מוחלטת!

ובמעבר חד ממיקרואורגניזמים מאיימים למחלה
הנוראה מכולם, סרטן.
Ravnskov וחב’ מפליגים להסבר נוסף
לשכנע אותנו בחיוניות כולסטרול מוגבר, בנימוק שרמה מוגברת של כולסטרול-
LDL עשויה להגן עלינו מפני סרטן.
תיאוריה משמחת זו מתבססת על ההערכה של “קבוצת ה-17”, שסוגי סרטן רבים
נגרמים על ידי נגיפים, ומחקר שהתפרסם בשנת 2012 ב-
Quarterly Journal of Medicine על ידי, שוב ניחשתם היטב, Ravnskov, McCully ו-Rosch
מ”חבורת ה-17″ מתאר ש-9 מדגמי נבדקים שכללו יחדיו למעלה מ-140,000 איש
ואישה שהיו במעקב 10-30 שנה, הביאו למסקנה שככל רמת הכולסטרול בתחילת המעקב הייתה
גבוהה יותר, התחלואה מסרטן הייתה פחותה.
יתרה מכך, טוענת השלישייה האחרונה שבמדגמים הללו יותר אנשים שהשתמשו בסטטינים
להפחית את רמת ה-כולסטרול-
LDL
חלו בסרטן.
ואם אתם עדיין מהססים, מביאים בעלי הסקירה המכעיסה אותנו לחיזוק טענתם, מאמר נידח
משנת 1996 ב-
JAMA של Newman ו-Hulley שטיפול בחולדות בתכשירים להפחתת כולסטרול
גרם ביצורים אומללים אלה לסרטן, אלא שכבר השתכנענו במחקרים רבים שלא כל מה
שרלוונטי לחולדות תקף גם בבני-אנוש.

כדי לחזק את טיעונם, מנחיתים עלינו בעלי
הסקירה את הנתון שאיני משוכנע באמיתותו או במשמעותו, שלכאורה באלה המאושפזים בבתי
חולים עם אוטם שריר הלב, רמת כולסטרול-
LDL
נמוכה מרמתו הנורמאלית.
כאן הם מצטטים את
Reddy וחב’ שפרסמו ב-American Journal of Cardiology בשנת 2015 את הנתון
שתמותה בעת אשפוז גבוהה יותר בקרב אלה עם כולסטרול-
LDL נמוך, מה שהם עצמם מגדירים כ-The lipid paradox בלי שיש בידם הסבר לכך.
אך מהכרת השינויים המטבוליים הזמניים המתרחשים לאחר התקף-לב חריף, לא כל שכן
התקף-לב שגרם למוות, אין אנו משוכנעים כלל שהרמה הנמוכה יותר של כולסטרול-
LDL עלולה להיות תוצאה של ההתקף עצמו, דהיינו יש
כאן סוגיה של “הסיבה והמסובב”.

המאמר ב-BMJ Open עורר מיד עם פרסומו, גל סוער של תגובות,
שכולן דנו אותו ברותחין.
פרופ’
Colin Baigent, האפידמיולוג והאחראי על
עריכת המחקרים הקליניים של אוניברסיטת אוקספורד מסביר שמחקר זה לוקה במספר
“חולשות” ולכן גם הגיע למסקנה הלא נכונה. לפיו מאות מחקרים קליניים
אקראיים עם סטטינים הוכיחו שהפחתת
LDL
בקשישים היא בעלת תוצאות דומות לאלו המושגות על ידי טיפול בסטטינים בצעירים.
פרופ’
John Danesh האפידמיולוג הידוע
מאוניברסיטת קיימברידג’ מנמק: כיוון ש-
Ravnskov וחב’ לא השתמשו בשיטות ניתוח נתונים
מקובלות, אין אנו יכולים לבטוח בקורלציות הסטטיסטיות שלהם, המצביעות לכאורה על
חוסר מתאם בין רמת
LDL  ומחלה קרדיו-וסקולארית.
לדוגמה, כיוון שהאנליזה
שלהם אינה מאפשרת גישה לנתונים האישיים של כל אחד ממשתתפי הניסויים הקליניים אותם
בחרו כמייצגים, הם מתבססים על מידע לא אמין ומוגבל ממקורותיהם שהתפרסמו, מה שעלול
לגרום לראייה חד צדדית ומעוותת של הדברים (
bias).

בניגוד למסקנות המובאות כאן לפתחנו, אנליזה מפורטת של מחקרים גדולים בהיקפם,
מצביעה בבירור על מתאם חיובי חזק בין רמת כולסטרול-
LDL , והסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית, אפילו בגיל
המתקדם. 

Tim Chico, הקרדיולוג הבכיר של אוניברסיטת שפילד
באנגליה מתייחס בחשדנות רבה למסקנות האנליזה של
Ravnskov וחב’.
הוא טוען שעל מנת לשלול את המספר העצום של ניסויים בהם טיפול בסטטינים הפחית תמותה
וסקולארית, “צריך להגיע מצוידים בנתונים יותר משכנעים מאלה המוצגים
לפנינו”.
הוא תמה כיצד בעלי הסקירה לא התייחסו כלל למחקר
PROSPER
 בו הודגם שהפחתת כולסטרול-
LDL  דווקא בקשישים מפחיתה בהם את התמותה מאירועים
קרדיו-וסקולאריים.

פרופ’ Jeremy Pearson המנהל הרפואי של איגוד הלב הבריטי, טוען
שהעדויות ממספר גדול של ניסויים קליניים, מדגימות באופן חד וברור שהפחתת רמת
כולסטרול-
LDL, מפחיתה את הסיכון לתמותה
מהתקפי-לב או משבץ-מוחי, ללא כל קשר לגיל. אין כל נימוק משכנע בנתוני הסקירה
המטילה צל על חשיבות ההפחתה של רמת
LDL  בקשישים.

ביקורת חריפה נוספת מגיעה מאנשי ה-National Health Service הבריטי, המודאגים
מהאפשרות שבעלי המחקר לא בחרו בשיטות הטובות ביותר כדי להחליט איזה מחקרים
וניסויים לכלול במטה-אנליזה שלהם, ואיזה ניתן לא לכלול. החשש הוא שחלק ניכר
מהמחקרים שהם החליטו להתעלם מהם, מכילים נתונים הסותרים את מסקנתם הפרובוקטיבית.
כמו כן התעלמו בעלי המאמר מהעובדה שחלק גדול מהנכללים בניסויים הקליניים, ובפרט הקשישים
שבהם, נוטלים סטטינים מזה שנים, מה שעלול לשנות את כל מסקנות המחקר.
כמו כן
Ravnskov וחב’, התעלמו לחלוטין
מרמת
LDL   שהשפעתה המיטיבה עשויה הייתה להפחית את התמותה
ממחלות כלי-דם.

אחת הטענות החמורות שמעלים אנשי ה-Center for Evidence-Based Medicine  הבריטיים, היא זו המצביעה על חשש להטיה מכוונת
של התוצאות (
bias) כתוצאה מדעות מוקדמות
לא-אוהדות (
idea fix).
ארבעה מתוך כותבי הסקירה האמורה כתבו בעבר ספרים המבקרים מה שהם מכנים “
The Cholesterol  Hypothesis”, ו-9 מתוך 17 בעלי הסקירה הם חברים פעילים
ב-
THINCS  או The International Network of Cholesterol Skeptics, ובמלים פשוטים
“ספקנים ידועים ומוצהרים בהתנגדותם לכל סיפורי הבלהות על המשמעות של
כולסטרול”.

עד כאן ביקורות ותגובות מיידיות מצד הממסד
הרפואי הבריטי, תוך התנסחות “מתונה יחסית”. במהלך השבועות הקרובות אנו
מצפים לביקורות חריפות הרבה יותר מצד אנשי רפואה אמריקנים, שעטם כצפוי מושחזת
יותר.

ולסיום, גילוי נאות: החתום מעלה אינו
קרדיולוג ואינו קשור או מייצג חברות פרמצבטיות המייצרות סטטינים. הדברים נכתבים מהשאיפה
היחידה המנחה את כותבם, והיא שהציבור יקבל את הנתונים העדכניים והנכונים ביותר בכל
הקשור לבריאותו, שהיא כזכור עדיין נושא רב-חשיבות.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים